香精與香料(129)—香加皮

香加皮Cortex Periplocae 為蘿摩科( Asclepiadaceae) 植物杠柳Periplocasepium Bunge的根皮。有關(guān)香加皮的描述可追溯至宋《本草圖經(jīng)》，“今江淮間所生乃為真者，類地骨，輕脆芬香是也”。香加皮辛、苦，溫; 有毒，歸肝、腎、心經(jīng)?！吨腥A人民共和國藥典》( 一部) 記述其功能主治為祛風(fēng)濕、強筋骨，可用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫等。據(jù)其藥理作用，香加皮除可以應(yīng)用于風(fēng)濕疾病，還可以用于心力衰竭的治療及抑制腫瘤細(xì)胞的活性方面等。香加皮主要具有強心、抗腫瘤活性、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，其中強心苷類成分在強心及抗腫瘤過程中發(fā)揮了重要的作用。香加皮除祛風(fēng)濕、強筋骨的作用外，作為活血利水中藥，其利水消腫之功顯著，常在遣方用藥中被配伍應(yīng)用于慢性心力衰竭證屬陽虛水泛者的治療中。香加皮中具有強心功能的活性成分主要是強心苷類，包括杠柳苷元、杠柳毒苷、杠柳次苷、Xysmalogenin 等。動物實驗亦證實香加皮中的幾種強心苷類成分具有明顯的強心作用，可以增強心肌收縮力，改善心臟功能，以杠柳毒苷強心作用最明顯。

香加皮來源于杠柳的根皮

2005 年版《中華人民共和國藥典》( 一部) 中標(biāo)明“香加皮有毒，服用不宜過量”，有關(guān)香加皮的毒性反應(yīng)亦早有報道。馮婭茹等運用斑馬魚探究不同暴露時間香加皮水提液對心臟毒性的影響，發(fā)現(xiàn)香加皮會導(dǎo)致 48 hpf 斑馬魚胚胎的心臟出現(xiàn)表型和功能異常，如心包水腫、心率降低等心臟毒性反應(yīng)，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。香加皮的不合理應(yīng)用可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)心動過速或過緩、室性早搏、房顫等心律失常的不良反應(yīng)。香加皮的毒性反應(yīng)主要是強心苷中毒。研究發(fā)現(xiàn)，杠柳毒苷是個特殊的成分，不僅具有強心作用，是香加皮的強心成分，而且是香加皮的主要毒性成分，具有明顯的心臟毒性作用。香加皮的毒性反應(yīng)與毒毛旋花子苷類似，杠柳毒苷中毒后使血壓先升高后下降，使心肌收縮力增強，而后減弱，出現(xiàn)心律不齊，甚至心肌纖顫而死亡。

香加皮

別名：北五加皮、羊奶藤、羊桃梢、羊奶子、杠柳皮、臭五加、山五加皮、香五加皮、、五加皮

功效作用：祛風(fēng)濕，強筋骨。用于風(fēng)寒濕痹，腰膝酸軟，心悸氣短，下肢浮腫。

英文名：Chinese SilkvineRoot-bark， Root-bark of Chinese Silkvine

始載于：《中藥志》

毒性：有毒

歸經(jīng)：心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)

藥性 ： 溫

藥味 ： 辛、苦

Cortex Periplocae Radicis

(英) Chinese Silkvine Root-bark

別名 北五加皮、香五加。

來源 為蘿藦科植物杠柳Periploca sepium Bunge的干燥根皮。

植物形態(tài) 蔓生灌木，具乳汁。葉對生，膜質(zhì)，披針形，長5～9cm，寬1.5～2.5cm，先端漸尖，基部楔形，全緣，側(cè)脈多對。聚傘花序腋生；花冠紫紅色，裂片5，內(nèi)部被疏矛橇 ；副花冠環(huán)狀，頂端5裂，裂片絲狀，伸長，被柔毛。蓇葖果雙生。種子頂端具白色絹毛?；ㄆ?～7月，果期7～9月。生于山野、河邊、砂質(zhì)地。主產(chǎn)山西、河南、河北、山東。

植物親緣學(xué) 香加皮為蘿摩科 Asclepiadaceae 杠柳屬 Periploca Linn．植物杠柳 P． sepium 的干燥根皮，分布于亞洲溫帶地區(qū)、歐洲南部和非洲熱帶地區(qū)。全世界約有12 種，我國產(chǎn) 4 種: 杠柳P． sepium、黑龍骨 P． forrestii、青蛇藤 P． calophylla 和多花青蛇藤 P． floribunda，分布于東北、華北、西北、西南等地。杠柳屬植物的主要化學(xué)成分為 C21甾體類、強心苷類，但成分類型有所不同，例如: 杠柳中含有 C3，C20位雙糖鏈的 C21甾體苷，而青蛇藤中甾體苷糖鏈的連接位置為 C3。因為 C21甾體類和強心苷類成分在杠柳屬植物中的分布存在差異性和特有性，故可以將其作為預(yù)測香加皮質(zhì)量標(biāo)志物的重要參考。

工藝 采制春、秋季，挖根，取皮曬干。

性狀 呈卷筒狀，少數(shù)為不規(guī)則卷片，厚2～4mm。外表面灰棕色或黃棕色，栓皮易鱗片狀剝落而現(xiàn)黃白色內(nèi)皮；內(nèi)表面淡黃色或紅棕色，有細(xì)縱紋。質(zhì)脆，斷面不整齊，淡黃色。有特異香氣，味苦。

化學(xué)成分 含香加皮甙A、B、C、D、E、F、H、H、K，4-甲氧基水楊醛、β-谷甾醇、香樹脂醇等。

性味 性溫，味辛、苦。

功能主治 祛風(fēng)濕，強筋骨。用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫。　　

（左）根皮橫切面：木栓層為數(shù)十層細(xì)胞組成，薄壁細(xì)胞中含草酸鈣方晶，可見石細(xì)胞帶。（右）蘿摩科植物杠柳Periploca sepium Bge. 的干燥根皮。呈卷筒狀，少數(shù)為不規(guī)則卷片，厚2~4mm。外表面灰棕色或黃棕色，栓皮易鱗片狀剝落而現(xiàn)黃白色內(nèi)皮；內(nèi)表面淡黃色或紅棕色，有細(xì)縱紋。質(zhì)脆，斷面不整齊，淡黃色。有特異香氣，味苦。  以條粗、皮厚、呈卷筒狀、無木心、香氣濃濁、味苦者為佳。

有關(guān)香加皮的典籍摘要

1.《四川中藥志》："鎮(zhèn)痛，除風(fēng)濕。治風(fēng)寒濕痹，腳膝拘攣，筋骨疼痛。"

2.《陜甘寧青中草藥選》："祛風(fēng)濕，壯筋骨，強腰膝。"

3.《中藥大辭典》：“祛風(fēng)濕，壯筋骨。治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；小兒筋骨軟弱，腳痿行遲；水腫小便不利?！?/p>

4.《中國藥典》：“利水消腫，祛風(fēng)濕，強筋骨。用于下肢浮腫，心悸氣短，風(fēng)寒濕痹，腰膝酸軟?！?/p>

5. 《中華本草》：“祛風(fēng)濕；利水消腫；強心。主風(fēng)濕痹痛；水腫；小便不利；心力衰竭?！?/p>

有關(guān)香加皮的藥學(xué)研究進(jìn)展

1.成分：主含杠柳毒苷,杠柳皂苷等強心苷類成分,另含揮發(fā)油、萜類、甾類及葡萄糖苷等。《中國藥典》規(guī)定:含4甲氧基水楊醛不得少于0.20%。根皮含甾類糖甙：杠柳毒甙(periplocin)即北五加皮甙(periplocoside)G, 北五加皮甙K,H1, H2, A, B, C, D, E, L, M, N, J, K, F, O，杠柳甙(periploside) A, B, C，杠柳加拿大麻糖甙(periplocymarin)，β-谷甾醇-β-D葡萄糖甙(β-sitosterol-β-D-glucoside)；游離孕烯醇類化合物：5-孕甾烯-3β,20（R）-二醇-3-單乙酸酯[5-pregnene-3β,20, (R-diol-3-monoacetate])21-O-甲基-5-孕甾烯-3β,14β, 17β, 20, 21-五醇(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,20,21-pentol)，21-O-甲基孕甾二烯-3β,17β, 20, 21-四醇(21-O-methyl-5，14-pregnadi-ene-3β,17β,20,21-tetrol)，21-O-甲基-5-孕甾烯-3β，14β，17β,21-四醇-20-酮(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,21-tetrol-20-one)A，還含北五加皮寡糖(periplocaeoligosaccharide)C1, C2, F1, F2，4-甲氧基-水楊醛(4-methoxysalicylaldehyde)及β-谷甾醇(β-sitosterol)。

2.作用：本品有抗腫瘤、抗炎、強心、鎮(zhèn)靜、利尿等作用。

3.藥理：

香加皮是蘿藦科植物杠柳的干燥根莖，含有多種化學(xué)成分，且因產(chǎn)地、品種以及采收時間的不同在含量方面存在一定的差異。而如今在質(zhì)量控制的研究方面，2015 年版《中國藥典》含量測定的成分僅集中在 4-甲氧基水楊醛 1 項，其質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥的有效成分關(guān)聯(lián)程度不強，難以體現(xiàn)香加皮的整體性價值。中藥質(zhì)量標(biāo)志物( Q-marker) 由劉昌孝院士提出，是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，能夠反映中藥安全性和有效性的特征物質(zhì)?；谥兴庂|(zhì)量標(biāo)志物的理論體系對香加皮的質(zhì)控成分進(jìn)行預(yù)測分析，有利于反映香加皮治療疾病的本質(zhì)特征，構(gòu)建可傳遞和溯源的全程質(zhì)量控制體系，建立更全面，更具有針對性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評價方法。

（1）強心作用：杠柳皮制劑(用乙醚及乙醇提出之水溶性物質(zhì))使在位蛙心停止于收縮期，在位貓心血壓上升，心臟收縮力增強，衰竭之貓心(心肺裝置)分鐘輸出量增加。皮的提取物(氯仿、乙醇提取)于在位貓心及心電圖實驗亦證明具有一般強心苷作用。希臘杠柳根皮中提出的蘿藦苷、蘿藦苦苷作用迅速，持續(xù)時間短，蓄積作用弱。

（2）鎮(zhèn)靜作用：杠柳皮提取物乙對小白鼠無鎮(zhèn)靜作用，杠柳酊、杠柳溶液均表現(xiàn)中樞興奮，此作用可能由其揮發(fā)性成分而引起。

（3）生物活性：杠柳皮制劑之貓單位折合生藥為0.176g。杠柳提取物乙為1.6mg/kg。蘿藦苷lg含有5780貓單位，蓄積性低，作用時間較毒毛旋花子苷G更短。

（4）其他作用：蘿藦苷在一定條件下，能增加肺循環(huán)。在臨床上，強心的同時尚有利尿作用。此外，杠柳皮尚有殺蟲作用。

注：香加皮強心作用很強，用量過多易中毒。注射于動物，可使其血壓上升極高，約3-20分鐘即可致死。臨床運用需注意。

有關(guān)香加皮的現(xiàn)代研究進(jìn)展

1、杠柳根皮孕烷苷的抗傷害、抗炎和抗關(guān)節(jié)炎活性

杠柳(P. sepium Bunge)是傳統(tǒng)中藥(TCM)用于治療自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。從杠柳根皮中分離得到的杠柳根皮苷(Periploca sepium periplosides, PePs)為心臟無糖苷孕烷糖苷組分，有望對炎癥性關(guān)節(jié)炎具有治療作用。目前的研究旨在評估PePs的抗傷害、抗炎和抗關(guān)節(jié)炎活性。采用小鼠扭體實驗和熱板實驗檢測PePs的抗傷害活性。采用2,4 -二硝基-1-氟苯(DNFB)誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹模型和角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹模型測定PePs的抗炎活性。通過評價大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AIA)和小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)炎病理，研究PePs的抗關(guān)節(jié)炎活性。進(jìn)一步應(yīng)用植物血凝素M (PHA-M)誘導(dǎo)的人外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)評價PePs對IFN-γ和IL-17產(chǎn)生的抑制活性。結(jié)果PePs處理顯著降低了乙酸誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺反應(yīng)，提高了熱板痛閾。此外，口服PePs可通過DNFB誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹和角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹表現(xiàn)出抗炎活性。此外，口服PePs可改善嚙齒動物關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹和減弱骨侵蝕，其治療效果部分歸因于抑制促炎細(xì)胞因子如IFN-γ和IL-17。此外，PePs以濃度依賴性的方式抑制PHA -M誘導(dǎo)的人PBMCs的增殖以及IFN-γ和IL-17的分泌。綜上所述，我們的研究結(jié)果證明了杠柳根皮用于炎癥和疼痛相關(guān)疾病的傳統(tǒng)治療是合理的。

2、五種來自于香加皮的具有抗菌活性的新多酚衍生物

從杠柳(perploca sepiumols)根皮中分離得到5個新的多酚類化合物sepiumols A-E(1-5)。通過核磁共振光譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)的解釋，闡明了它們的結(jié)構(gòu)?；衔?、3和5表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，其中3對赤霉素和長鏈赤霉素的MIC值分別為1.56和3.13?μg/mL(酮康唑:0.78?μg/mL)。此外，化合物1、3和5對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌也表現(xiàn)出明顯的抗菌活性，其MIC值為12.50 ~ 25?μg/mL(環(huán)丙沙星:0.78?μg/mL)。

3、基于植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的潛在中藥質(zhì)量標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)——以香加皮為例

質(zhì)量控制對藥物臨床應(yīng)用具有重要意義，以確保有效性和安全性。由于化學(xué)成分的復(fù)雜性、不同產(chǎn)區(qū)和收獲季節(jié)的差異，以及無意中混入非藥用部分，現(xiàn)行中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在評估整體化學(xué)一致性方面仍面臨挑戰(zhàn)。

我們旨在通過整合植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來開發(fā)一種新的策略來發(fā)現(xiàn)中藥的潛在質(zhì)量標(biāo)記（Q-marker），以香加皮Periplocae Cortex（GP，Periploca sepium Bge.的干燥根皮）為例。

首先，通過 UPLC/Q-TOF MS 對 89 批樣品進(jìn)行植物代謝組學(xué)分析，以發(fā)現(xiàn)區(qū)分藥用部分 (GP) 和非藥用部分 (Periploca sepium Bge. (JP) 的干燥莖皮) 的化學(xué)標(biāo)記， Periplocae Cortex的收獲季節(jié)和產(chǎn)區(qū)。其次，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索化學(xué)成分、靶點和疾病之間的初步聯(lián)系。最后，結(jié)合植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析篩選出潛在的Q-marker，并利用UPLC-TQ-MS建立了Q-marker的定量方法。

研究了 GP 和 JP 的化學(xué)分析。 15 個顯著特征被指定為核心化學(xué)標(biāo)記，以區(qū)分 GP 和 JP。此外，4-甲氧基苯甲醛-2-O-β-d-吡喃木糖基-(1→6)-β-d-吡喃葡萄糖苷的含量可用于鑒定春秋或夏季收獲的周緣皮。同時基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出15個靶向類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成分。考慮到吸收的成分，選擇了23種成分作為潛在的Q-marker。開發(fā)了一種同時定量的方法（連同11個半定量分析），并應(yīng)用于市場上20批商品化的黃柏的分析。成功開發(fā)了 PLS-DA 模型來區(qū)分 GP 和 JP 樣品。此外，人工混合的 GP 樣品中含有不少于 10% 的摻雜物（JP）也可以被正確識別。

我們的研究結(jié)果表明，有 9 種成分可以被認(rèn)為是香加皮Periplocae Cortex的 Q-marker。本研究還表明，植物代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以作為發(fā)現(xiàn)中藥Q-marker的有效途徑，以實現(xiàn)對不同產(chǎn)地、收獲季節(jié)甚至商業(yè)生藥樣品的整體化學(xué)一致性評價，以及區(qū)分與少量非藥用部分混合的判定。

4、利用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜法對大鼠中香加皮化學(xué)成分及其代謝物進(jìn)行表征

Periplocae Cortex，在中國被稱為香加皮，已被廣泛用于治療自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。然而，PeriplocaeCortex的體內(nèi)物質(zhì)仍然未知。在這項研究中，超高效液相色譜與四極桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用用于分析 Periplocae Cortex 的化學(xué)成分和相關(guān)代謝物。 Periplocae Cortex 中共鑒定或初步鑒定了 98 種成分：42 種 C21 甾體苷、10 種強心苷、23 種有機酸、4 種醛、7 種三萜類和 12 種其他類型。其中，通過與參考標(biāo)準(zhǔn)的比較，明確識別出 18 個成分。此外，在大鼠口服 Periplocae Cortex 后的生物樣品（血漿、尿液、膽汁和糞便）中篩選和表征了 176 種相關(guān)的異生素（34 種原型和 142 種代謝物）。此外，首次提出了 C21 甾體糖苷 periplocoside S-4a 的代謝命運?？傊琁I期反應(yīng)（甲基化、葡糖醛酸化和硫酸化）、I期反應(yīng)（水解反應(yīng)、氧化和還原）及其組合是Periplocae Cortex在大鼠體內(nèi)的主要代謝反應(yīng)。這是第一份揭示香加皮的體內(nèi)物質(zhì)和代謝特征的報告。本研究還為香加皮進(jìn)一步的藥效學(xué)研究及其質(zhì)量控制研究提供了有意義的信息。

5、基于化學(xué)標(biāo)志物定性定量測定結(jié)合化學(xué)模式識別的香加皮質(zhì)量與地理來源的相關(guān)性

由于其復(fù)雜的化學(xué)特征，對香加皮 Cortex Periplocae 的質(zhì)量評估仍然是一個挑戰(zhàn)。本研究旨在通過液相色譜-質(zhì)譜 (LC-MS/MS) 和氣相色譜-質(zhì)譜 (GC-MS) 測定研究 Cortex Periplocae 的化學(xué)成分，包括其非揮發(fā)性和揮發(fā)性成分。既定策略表明，通過超高效液相色譜法結(jié)合四極桿串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS/MS）鑒定27種化學(xué)標(biāo)志物，確定不同產(chǎn)地的香加皮，包括強心苷、有機酸、醛和寡糖四大類。這些組在投影（VIP）中的變量重要性大于1。同時，將樣本分為四類，并結(jié)合多元統(tǒng)計分析。此外，為進(jìn)一步了解不同產(chǎn)地樣品的含量差異，采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS/MS）對14個不同產(chǎn)地的香加皮9個化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行測定，結(jié)果表明，香加皮的主要有效成分因產(chǎn)地而異。此外，在GC-MS分析中，樣本被分為三組進(jìn)行多元統(tǒng)計分析；此外，還鑒定出22個VIP大于1的差異成分，主要是揮發(fā)油和脂肪酸。最后得到了七種主要揮發(fā)性成分的相對含量，這些成分隨產(chǎn)地的不同而有很大差異。結(jié)果表明，LC-MS/MS和GC-MS檢測結(jié)合多變量統(tǒng)計分析，對其質(zhì)量評價提供了全面有效的手段。

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