香精與香料(83)—乳香(Frankincense)

乳香（英語：frankincense）是一種由乳香樹屬植物產(chǎn)出的含有揮發(fā)油的香味樹脂，主要由阿拉伯乳香樹（包括阿拉伯乳香樹Boswellia sacra和索馬里乳香樹B. carteri）、波葉乳香樹（B. frereana）、齒葉乳香樹（B. serrata）和紙皮乳香樹（B. papyrifera）生產(chǎn)。其采集方法是在乳香樹皮上割開傷口，流出乳狀汁液，接觸空氣后變硬，成為黃色微紅的半透明凝塊。乳香主要產(chǎn)地是蘇丹、索馬里、也門的哈德拉毛、阿曼的佐法爾，古代的集散中心是以示巴王國為中心的也門地區(qū)。

阿拉伯乳香樹及其樹脂

索馬里乳香樹及其樹脂

乳香的英文名frankincense源自古法語franc encens，意思是“上等熏香”。該說法現(xiàn)在還在許多歐洲語言中使用。乳香在中國漢朝至唐朝的文獻(xiàn)中叫做薰毒、薰力、薰陸（熏陸）、薰陸香（熏陸香）。這些名稱可能譯自梵語名君杜嚕（????????，kunduru）或波斯語、阿拉伯語名捆都而（?????，kundur）。南朝梁時便有用香爐焚燒薰陸的記載。唐宋開始改稱乳香或乳頭香，得名于其樹脂垂滴如乳。其他別名包括馬尾香、天澤香、摩勒香、多伽羅香、杜嚕香等。

香乘.二十八卷.明.周嘉冑纂輯.明崇禎十四年刊本_頁面_451.jpg

乳香在西方的宗教場合很常用。古埃及和古羅馬的祭司曾大量使用乳香在神廟中制造異香繚繞的神秘氣氛。古埃及遺留下來的記載中就記載了古埃及女法老哈特謝普蘇特曾經(jīng)親自帶領(lǐng)貿(mào)易商團前往龐特(今地理位置不明，可能是索馬里)和龐特女皇，阿提女皇進(jìn)行乳香貿(mào)易，并使用來制作化妝品。據(jù)說羅馬皇帝尼祿在皇后波培婭·薩賓娜的喪禮上燒掉了足夠供應(yīng)羅馬城一年份的乳香。乳香也是猶太教圣殿中所燃的香料之一，舊約全書前五卷中經(jīng)常提到乳香。根據(jù)圣經(jīng)《馬太福音》第二章第11節(jié)記載，來自東方的賢士帶了黃金、乳香和沒藥去伯利恒朝圣，將其奉獻(xiàn)給降誕于人間的耶穌?，F(xiàn)今天主教的重要彌撒中仍常用到乳香。

神之氣息，乳香的傳奇之路(https://www.gushiciku.cn/dc_hk/200104072)

由于基督教的發(fā)展，令乳香在埃及和歐洲的市場在4世紀(jì)之后逐漸縮小，以及6世紀(jì)也門馬里卜大壩崩潰之后阿拉伯半島上出現(xiàn)荒漠化的現(xiàn)象，被稱為“無人地帶”的魯卜哈利沙漠中的眾多綠洲消失，使得商旅馬車更難以越過。再加上近東的帕提亞帝國境內(nèi)游牧民族對商旅的搶奪，使得也門經(jīng)阿曼至近東的“乳香之路”在興盛了300年后出現(xiàn)衰落的趨勢。但此后仍通過紅海向拜占廷、中國出口大量的乳香。公元11世紀(jì)，阿曼開辟了至中國廣州、泉州的“海上絲綢之路”，又稱之為“海上乳香之路”，每年向中國出口數(shù)十噸以至上百噸乳香。北宋初年，泉州陳洪進(jìn)遣使于乾德元年（963年）十二月，“貢白金千兩，乳香、茶藥皆萬計?！闭孀诔实圩鸪绲澜?，對乳香的消費大增，“道場科醮無虛日，永晝達(dá)夕，寶香不絕……襲慶奉祀，日賜供乳香一百二十斤”。宋徽宗崇寧年間，“神霄宮事起，土木之工尤盛。群道士無賴，官吏無敢少忤其意，月須幣帛、珠砂、紙筆、沉香、乳香之類，不可數(shù)計，隨欲隨給?！?/p>

海上乳香之路

古代將乳香用于宗教祭典，也當(dāng)作熏香料（制造熏香、精油的原料）使用。也是中藥的一種外科和內(nèi)科藥材，用于止痛、化瘀、活血，乳香“性溫，療耳聾、中風(fēng)、口噤、婦人血風(fēng)。能發(fā)酒治風(fēng)，冷止大腸，泄僻療諸瘡癤，令內(nèi)消。”。趙汝適在《諸蕃志》卷下《乳香》載：“乳香，一名薫陸香，出大食之麻啰拔、施曷、奴發(fā)三國深山窮谷中。其樹大概類榕，以斧斫株，脂溢于外，結(jié)而成香，聚而為塊”。在西方的文獻(xiàn)紀(jì)載中，乳香用做消炎、殺菌、鎮(zhèn)定，促進(jìn)細(xì)胞再生，現(xiàn)代也逐漸有人使用一滴乳香精油涂抹臉部，抗皺。

可抗發(fā)炎、抗關(guān)節(jié)炎、抗霉菌和抗細(xì)菌。局部使用于疼痛的緩解上，可降低膽固醇、保護(hù)肝臟。對于關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、下背痛、肌炎以及纖維肌痛癥有益。幫助修復(fù)因發(fā)炎所造成的血管傷害。在傳統(tǒng)上可以使用來治療肥胖、腹瀉、肺部疾病、錢癬以及癤。

乳香的化學(xué)組成

乳香膠樹脂含有5-9%的油，60-70%的醇溶性組分，25-30%的水組分。親脂部分含有豐富的萜類化合物，特別是具有重要藥用價值的乳香酸(BAs)。植物樹脂是揮發(fā)性和非揮發(fā)性萜類化合物的脂溶性混合物。

1、揮發(fā)性萜類化合物

采用氣相色譜-火焰離子檢測器、氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用和頂空固相微萃取等方法研究了乳香樹脂揮發(fā)油的化學(xué)成分，結(jié)果表明：α-蒎烯(1)占38%，β-羅勒烯(ocimene)(32.3%;2)、莰烯(camphene)(29.4%;3)，2-(2-羥基丙氧基)-1-丙醇(1-propanol, 2-(2-hydroxypropoxy))(14.4%;4)、檸檬烯(13.36%;5)、1,1′-二羥基二異丙醚(2- propanol, 1, 1′-oxybis)(11.2%;6)為主要化合物。其他化合物如反松香芹醇(trans-pinocarveol)(3.98%)(7)、石竹烯(caryophyllene)(3.03%;8)、順-胡椒醇(cis-piperitol) (2.53%;9)，β-芹子烯(β-selinene) (2.49%;10)、月桂烯(myrcene)(2.38%;11),α-菲蘭烯-8-醇(α-phellandren-8-ol) (2.37%;12)、δ-杜松烯(δ -cadinene) (2.21%;13)在乳香揮發(fā)油中有大量的發(fā)現(xiàn)。

2、倍半萜類化合物

通過對阿拉伯乳香的研究，分離并鑒定了兩種含氧倍半萜，即香附二烯酮(rotundone)(14)和莫斯德酮(mustakone)(15)。采用感官向分離方法從樹脂揮發(fā)油中分離得到上述化合物。

3、二萜

四個新西松烷型(cembrane-type)二萜類化合物，包括boscartins(16 - 19)，連同五個已知化合物(1 s, 3 R, 11, 12 R, 7 e) 1, 12-表羥基-4-亞甲基西松-7-烯-3, 11-二醇(1, 12-epoxy-4-methylenecembr-7-ene-3, 11-diol ) (20), 異因香酚(isoincensole)氧化物(21),因香酚(incensole)氧化物(22)，乙酸因香酯(incensole acetate)(23)，乙酸因香酚氧化物酯(incensole oxide acetate)(24)等被王等人從阿拉伯乳香樹脂中分離得到。此外，與雙環(huán)醇(陽性對照)相比，分離化合物對撲熱息痛損傷的HepG2細(xì)胞的肝保護(hù)性能進(jìn)行了研究。在10 μM濃度下，乙酸因香酯具有明顯的肝保護(hù)作用。相比之下，boscartin M，異因香酚氧化物，因香酚氧化物，氧化和乙酸因香酚氧化物酯10μM有輕微護(hù)肝效應(yīng)。在王等的其他研究中, 對阿拉伯乳香的研究得到了分離的十個新西松烷型二萜,包括boscartins AL-AU(34)和五個已知的類似物(35-39)。此外，化合物27、29、36和37在10 μM時對撲熱息痛誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞損傷具有肝保護(hù)作用。一些化合物在兩種不同的模型中表現(xiàn)出適度的神經(jīng)保護(hù)活性。張等人從阿拉伯乳香樹脂中分離了八種二萜(40-48),即sacraoxides A-G ，發(fā)現(xiàn)sacraoxides E和F有抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生NO的活性，其半抑制濃度IC50值為24.9±1.7, 36.4±2.9 μM。在另一項研究中，從Wang等人的阿拉伯乳香的樹脂乙醇提取物中分離得到5個二萜(49-53)，其中包括2個新的prenylaromadendrane型二萜，以及3個已知的類似物。5-氟尿嘧啶作為陽性對照，所有化合物對人惡性膠質(zhì)瘤(U87-MG)細(xì)胞系具有明顯的細(xì)胞毒性。下圖為從阿拉伯乳香樹脂中分離得到的二萜類化合物結(jié)構(gòu)。

4、三萜

從化學(xué)性質(zhì)上看，乳香中含有三萜類化合物，如羽扇豆酸(lupeolic acid)， α-和β-乳香酸(boswellic acid)(54, 55, 56)及其相應(yīng)的O-乙?；苌?57,58,59)。Ali等從阿拉伯乳香樹脂的阿曼乳香中分離出兩種新的五環(huán)三萜類O-乙?；苌?，3α-乙酰氧基-5:12-二烯-24-烏蘇酸(60)和3-乙酰氧基-12:20-二烯-24-烏蘇酸(61)，以及四種已知化合物:3-羥基-11-氧代-12-烯(64)和11-羥基-3-氧代-12-烯(65)。Al-Harrasi等從阿拉伯乳香樹的樹脂中已報道了一種熊烷型(66)、一種齊墩果酸型(67)，分別為齊墩果酸-11、13(18)-二烯-3β、24-二醇和3-羰基-11a-羥基-烏爾-12-烯，以及兩種羽豆烷型三萜，羽扇豆酸(68)和羽扇豆醇(69)。利用自行研制的裝置，對阿拉伯乳香樹脂進(jìn)行了熱解，并將煙氣引入水中。從煙飽和水的正己烷提取物中分離得到2個化合物，分別為1,2,4a,9-四甲基-1,2,3,4,4a,5,6,14b-八氫蒎烯(70)和2,9-二甲基蒎烯(71)。研究了化合物70和71對MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的抗增殖活性，發(fā)現(xiàn)這些熱解產(chǎn)物具有抑制癌細(xì)胞生長的作用。Al-Harrasi等從阿曼乳香 B. sacra Flueck中報道了一種新的熊烷型三萜，即nizwanone(72)，以及已知的兩種化合物papyriogenin B(73)和rigidenol(74)。和3-O-乙酰-尿酸(78)被報道為從甲醇提取物中提取的三萜化合物。類似地，從sacra的樹脂中分離得到10個已知化合物，包括一個三萜(79)。從乳香中分離得到的三萜結(jié)構(gòu)如下圖所示。

5、乳香酸及其衍生物

乳香樹脂提取物的主要活性成分為乳香酸(BAs)。如下圖所示，BAs是一組含C-4羧酸的五環(huán)齊墩果烷或熊烷三萜類化合物，分為β-BAs(熊烷型)和α-BAs(齊墩果烷型)兩類。它們對炎癥、關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性結(jié)腸炎、哮喘和肝炎的療效是有根有據(jù)的。它們也表現(xiàn)出抗菌、抗糖尿病、抗病毒和止癢的活性。在醫(yī)學(xué)上，BAs的一個重要用途是消炎。乳香酸通過非氧化還原、非競爭性抑制5-脂氧合酶抑制中性粒細(xì)胞中的白三烯生物合成。乳香提取物的藥理作用通?？梢杂萌橄闼岬拇嬖趤斫忉尅４送?，BAs的抗癌活性也很顯著。在這方面，它們對包括膀胱癌、腦癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、腦膜瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌都有活性。

一種新型乳香酸衍生物——11α-乙氧基-β-乳香酸(EBA;80)， Al-Harrasi等人從阿曼乳香B. sacra Flueck中分離得到。他們還報道了從阿拉伯乳香樹的樹脂中分離出5個乳香酸衍生物(81-85)。同樣，從阿拉伯乳香樹的樹脂中還分離出了10個已知化合物，如9個乳香酸(86-91和92-94)?；衔?7和89-91對α-葡萄糖苷酶具有較強的抑制活性，IC50值為15.0±0.84 ~ 80.3±2.33 μM;化合物92具有較強的抑制活性，IC50值為799.9±4.98 μM。從某甲醇提取物中分離得到11-酮基-β-乳香酸(95)、3-O-乙?；?11-酮基-β-乳香酸(96)、α-乳香酸(97)、β-乳香酸(98)、3-O-乙?；?α-乳香酸(99)和3-O-乙?；?β-乳香酸(100)。分離得到的乳香酸及其衍生物的結(jié)構(gòu)如下圖所示。

乳香的藥理學(xué)研究進(jìn)展

1、利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接研究乳香抗藥物性肝損傷的作用機制

乳香在許多國家被用作傳統(tǒng)藥物。它是一種重要的多靶點中藥，具有保肝等多種治療作用。然而，其在藥物性肝損傷(DILI, Drug Induced Liver-Injury)中的作用機制尚不清楚。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法，闡明乳香在DILI中的活性成分、核心基因及其分子機制。從BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫中獲取乳香的活性成分及其靶基因，從GeneCards和DrugBank數(shù)據(jù)庫中獲取DILI靶基因。利用Cytoscape構(gòu)建化合物共享基因靶網(wǎng)絡(luò)。利用STRING和DAVID軟件分析關(guān)鍵靶點和通路富集。采用Autodock Vina軟件進(jìn)行分子對接。網(wǎng)絡(luò)分析鑒定出乳香中16個化合物和103個與DILI高度相關(guān)的靶基因。蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的核心基因為INS、IL6、TP53、TNF、SRC、PTGS2、IL1B、CAT、IL10、IGF1。此外，GO和KEGG通路富集分析表明，乳香對DILI的影響與RNA聚合酶II啟動子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控和炎癥反應(yīng)有關(guān)。HIF-1、TNF、FoxO、PI3K-Akt、鞘脂質(zhì)信號通路等核心通路與DILI密切相關(guān)。本研究揭示了乳香的化學(xué)成分和藥理作用，并揭示了可能的DILI愈合靶點。這項研究可以為進(jìn)一步開發(fā)專門針對DILI的藥物提供見解。

DILI: 乳香化合物目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。(a)韋恩圖:103個乳香和DILI共同的目標(biāo)。(b)共有目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，包括121個節(jié)點和328條邊。紅色、紫色、黃色和藍(lán)色節(jié)點分別代表疾病、藥物、化合物和靶標(biāo)。/乳香中活性化合物對DILI的蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)。每個節(jié)點代表一個相關(guān)的靶基因。程度較大的蛋白質(zhì)以較大的節(jié)點和較深的顏色來描述;邊緣(更大的綜合分?jǐn)?shù))是由粗和暗的線描述。/利用DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO和KEGG通路富集分析。(a) GO項分析:藍(lán)色、綠色和橙色條分別表示生物過程(BP)、細(xì)胞成分(CC)和分子功能(MF)。(b) KEGG通路富集。

/藥物-化合物-靶向-通路包括135個節(jié)點和448條邊。紫色、黃色、藍(lán)色和紅色節(jié)點分別代表藥物、化合物、靶標(biāo)和途徑。/乳香酸與PPI的10個關(guān)鍵蛋白的分子對接示意圖。黑點:碳原子;藍(lán)點:氮原子;紅點:氧原子;綠色虛線:氫鍵;紅色:氨基酸殘基。

本研究從生物信息學(xué)角度，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法，闡明乳香在DILI中的作用機制。網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)乳香中16個化合物和103個與DILI高度相關(guān)的靶基因。此外，PPI網(wǎng)絡(luò)分析確定了10個核心靶點：INS、IL6、TP53、TNF、SRC、PTGS2、IL1B、CAT、IL10和IGF1。GO和KEGG通路的富集分析表明，乳香對DILI的活性可能與RNA聚合酶II啟動子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控和炎癥反應(yīng)有關(guān)。HIF-1、TNF、FoxO、PI3K-Akt、鞘脂質(zhì)信號通路等核心通路與DILI密切相關(guān)。

2、乳香抗炎、抗癌和增強記憶作用的分子證據(jù)

具有類藥特性的天然產(chǎn)物的化學(xué)多樣性已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界對開發(fā)更安全有效的藥物的關(guān)注。它們的抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和其他治療特性有時在控制疾病方面比化學(xué)藥物更成功，因為它們的耐藥性和副作用更少，在很長一段時間內(nèi)更容易忍受。乳香，從乳香屬植物中提取的油膠樹脂，就含有這些化學(xué)物質(zhì)。它的主要成分乳香酸(boswellic acid)具有抗炎作用，傳統(tǒng)上被用來治療許多疾病，主要是那些針對記憶功能的疾病。在這篇綜述中，我們從乳香在改善記憶和預(yù)防炎癥和癌癥方面的有益作用中積累了研究證據(jù)。此外，我們還討論了介導(dǎo)這種天然補充劑治療效果的分子途徑。

學(xué)習(xí)和記憶的形成作為復(fù)雜的認(rèn)知能力，需要廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和突觸。在整個生命過程中，這些過程受到許多事件的影響，尤其是衰老。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，一系列的藥用植物被用來改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能。乳香，傳統(tǒng)上用于治療和預(yù)防記憶缺陷的天然成分之一，是當(dāng)今改善記憶藥物的有力候選成分。乳香如何歸因于記憶?甲狀腺激素缺乏及其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激的主要靶點之一是人類從胎兒到成年期的大腦和神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒發(fā)育期間的甲狀腺功能減退會導(dǎo)致生長發(fā)育、智力遲鈍和認(rèn)知障礙，在成人中，它會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，如焦慮、抑郁、學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。根據(jù)Hosseini等人的研究，乳香(來自于齒葉乳香樹[bs])能恢復(fù)由甲巰咪唑誘導(dǎo)的成年大鼠甲狀腺功能減退所導(dǎo)致的記憶損傷。與其他三種草藥產(chǎn)品聯(lián)用，包括：在蜂蜜糖漿中的香柏草、番紅花和胡椒，也可以保護(hù)腦組織免受丙基硫氧嘧啶(PTU)誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退所造成的氧化損傷，并防止記憶缺陷。這些結(jié)果與多奈哌齊治療認(rèn)知疾病的效果相當(dāng)。在哺乳期間使用齒葉乳香樹可防止后代血清甲狀腺素水平下降和隨后的記憶功能障礙。在妊娠期攝入它也修正了后代的記憶，可能是通過提高海馬CA3區(qū)域的樹突大小和分支密度來實現(xiàn)的。由于海馬體是與記憶形成相關(guān)的重要大腦結(jié)構(gòu)，記憶研究人員通常將注意力集中在海馬體區(qū)域。這種結(jié)構(gòu)根據(jù)細(xì)胞形態(tài)可分為幾個亞領(lǐng)域。這種結(jié)構(gòu)的損傷或老化過程中神經(jīng)突的退化會破壞記憶功能。海馬角(邊內(nèi)回)是海馬錐體細(xì)胞層，由CA1、CA2和CA3組成。CA1中的短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期記憶，幾項研究表明，CA1中的樹突損失與衰老過程中的記憶衰退有關(guān)。CA1和CA3的完整性對于情景記憶的提取是必要的。齒葉乳香樹提取的β-乳香酸增加了大鼠CA1海馬區(qū)神經(jīng)突分支體積。除大小外，實驗組大鼠CA1神經(jīng)元的樹突節(jié)段長度比對照組大近20%。隨著年齡的增長，海馬顆粒細(xì)胞層的齒狀回(DG)發(fā)生了形態(tài)學(xué)的改變。長期服用齒葉乳香樹提取物可減輕老年大鼠DG部分神經(jīng)元復(fù)雜性、密度和突觸數(shù)量增加后的記憶缺陷。乳香提取物也恢復(fù)了對海馬結(jié)構(gòu)和記憶的引燃作用。引燃法是一種用戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)動物癲癇發(fā)作的方法，用于研究癲癇對記憶功能障礙的影響。2014年，Jalili等研究表明，戊四唑誘導(dǎo)的癲癇雖然減少了CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的數(shù)量，但齒葉乳香樹提取物顯著改善了引燃對認(rèn)知功能的不良影響，尤其是在高劑量時。結(jié)合齒葉乳香樹(Boswellia serrata)和蜜蜂花(Melissa officinalis (MO))的藥片是對老年人的認(rèn)知屬性有益的。該藥丸對東莨菪堿處理的大鼠記憶改善也有顯著作用。乳香提取物與炎癥介質(zhì)或與大腦記憶通路相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)信號之間的相互作用可能涉及到記憶遲鈍的預(yù)防。其他幾項研究也證實了乳香對大鼠學(xué)習(xí)和空間記憶形成的有益作用。紙皮乳香樹(Boswellia papyrifera)總提取物對莫里斯(Morris)水迷宮(Morris Water Maze, MWM)結(jié)果具有時間獨立的修正作用，而純?nèi)橄闼釋π∈笥洃浀母纳谱饔镁哂袆┝恳蕾囎饔?。氯化鋁(AlCl3)誘導(dǎo)的阿爾茨海默病模型大鼠對乳香攝入的反應(yīng)積極，可與里瓦斯汀(一種治療阿爾茨海默病的處方膽堿酯酶抑制劑)獲得的結(jié)果相當(dāng)。

乳香影響記憶的形成和清除活性氧，以保護(hù)人免受神經(jīng)毒性從而罹患阿爾茨海默病。AKBA作為一種抗氧化劑，通過Nrf2-HO1信號通路的激活，阻止炎癥過程的主要調(diào)節(jié)因子NF-KB。它能減輕炎癥介質(zhì)和ROS的產(chǎn)生。乳香成分也通過BDNF-CREB-BDNF循環(huán)刺激長期記憶的形成。分隔的虛線與可能的但未報告的關(guān)系有關(guān)。AKBA: 3 -乙?；?11-酮-β -乳香酸, Nrf2:核因子紅樣2相關(guān)因子2,HO-1:血紅素加氧酶1,ROS:活性氧物種，NF-KB:核因子-kappa B, BACE1: β位點APP切割酶1,Aβ:淀粉樣蛋白-β， ARE/CBP:抗氧化反應(yīng)元件/ creb結(jié)合蛋白，IKBα?:核因子磷酸化抑制劑kappa B α、TNFα:腫瘤壞死因子α、IL-6:白介素6、IL-1β:白介素1、β、BDNF:腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、CamKIV:鈣/鈣調(diào)蛋白相關(guān)蛋白激酶IV、CREB: cAMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、LTM:長期記憶。

人類大腦中有數(shù)十億高度特殊化的神經(jīng)細(xì)胞，它們具有無數(shù)突觸，形成復(fù)雜的回路，利用多種分子和路徑來產(chǎn)生和控制主體功能，尤其是記憶的形成。其中一個途徑是BDNF-CREB-BDNF循環(huán)，它在神經(jīng)元的發(fā)育、生存和海馬的可塑性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，對學(xué)習(xí)和記憶的形成至關(guān)重要。CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的下游轉(zhuǎn)錄因子。CREB調(diào)節(jié)與記憶相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)長期記憶(LTM)的形成。CREB的兩種亞型，CREB-1和CREB-2，在海馬中高度表達(dá)，并通過一個正/負(fù)反饋回路分別作為記憶促進(jìn)和記憶抑制因子拮抗作用。如上圖所示，在BDNF循環(huán)中，隨著BDNF的活性釋放胞內(nèi)Ca2+，激活鈣/鈣調(diào)素相關(guān)蛋白激酶IV (CamkIV)。激活CamkIV可使CREB磷酸化并啟動基因表達(dá)途徑，從而導(dǎo)致記憶發(fā)育和BDNF更多的表達(dá)。乳香的攝入對老年人血清BDNF無影響，但乳香及其成分乙酸皂苷可增加小鼠海馬區(qū)BDNF的表達(dá)。乳香提取物β-乳香酸(boswelic acid) (β-BA)和乳香醇提取物對CREB1和CREB2的表達(dá)也具有時間依賴性和劑量依賴性，β-BA對CREB1和CREB2的表達(dá)效果更好。另一方面，CAMKIV和CAMKIIα也被報道為乳香的靶向目標(biāo)，導(dǎo)致記憶改善。作為一種抗氧化劑，乳香酸還可以調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶(AchE)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)和Reelin級聯(lián)基因的表達(dá)。

阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響記憶和認(rèn)知功能。大腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集產(chǎn)生的細(xì)胞外老年斑的存在是阿爾茨海默病(AD)的標(biāo)志。β-分泌酶啟動β-淀粉樣蛋白前體(APP)的裂解，產(chǎn)生不溶性Aβ并引起神經(jīng)毒性。BACE1 (β位點APP切割酶1)是一種I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，是受乳香攝入影響的主要β-分泌酶。在大腦中高水平的Aβ和炎癥誘導(dǎo)的活性氧(ROS)產(chǎn)生之間存在一個正反饋回路。AD腦內(nèi)高水平的Aβ促進(jìn)促炎基因表達(dá)和更多ROS的產(chǎn)生，從而促進(jìn)BACE1的表達(dá)和Aβ的產(chǎn)生。Wei等人認(rèn)為，AKBA可以通過阻止BACE1的表達(dá)來降低阿爾茨海默病患者的Aβ斑塊負(fù)擔(dān)。這一乳香成分調(diào)節(jié)核因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1 (Nrf2/HO-1)和NF-κB信號通路，并防止炎癥和氧化應(yīng)激降低BACE1的表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)元突觸免于變性(上圖)。乳香能有效降低促炎因子的水平，包括IL-1β、IL-6和TNFα。此外，乳香能夠降低AlCl3處理大鼠大腦中APP的表達(dá)，可能是通過調(diào)節(jié)脆弱X智力遲鈍(FMR1)基因的表達(dá)。綜上所述，乳香及其主要成分乳香酸可能通過其免疫調(diào)節(jié)作用來預(yù)防神經(jīng)退行性變，并通過調(diào)節(jié)記憶相關(guān)基因的表達(dá)水平來提高記憶功能。

一種觀點認(rèn)為乳香抗癌作用的分子相互作用。乳香屬樹的樹脂提取物可以防止癌癥惡化，改善癌癥治療過程，沒有副作用或毒性。為此，它影響細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡通路的重要調(diào)節(jié)因子。

乳香對腦膜瘤、白血病、肝癌、黑色素瘤和纖維肉瘤、結(jié)腸癌、胃癌和腦瘤等多種腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞抑制和凋亡作用已在多項研究中報道。研究人員認(rèn)為乳香的抗腫瘤活性主要與乳香酸有關(guān)。

3、食醋加工乳香通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝促進(jìn)乳香酸的吸收

乳香中的乳香酸是治療潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的有效抗炎物質(zhì)，但其低的生物利用度限制了藥物的開發(fā)。研究表明，乳香醋制工藝對提高乳香成分的吸收有積極作用。其潛在機制尚不清楚。近幾十年來，代謝應(yīng)用領(lǐng)域取得了驚人的發(fā)展和多學(xué)科整合。藥物吸收與療效的關(guān)系已基本確定。然而，藥物吸收與內(nèi)分泌代謝之間的研究仍存在知識空白。從膽汁酸代謝的角度探討食醋加工對乳香酸吸收的促進(jìn)作用。采用UC大鼠模型，比較生鮮乳香(RF)和加工乳香(PF)的作用。采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-TQ-MS)測定血漿乳香酸濃度和肝、結(jié)腸膽汁酸含量。比較與膽汁酸代謝相關(guān)的mRNA和蛋白水平。結(jié)果顯示，PF對UC有顯著的緩解作用，其作用機制為血漿乳香酸水平升高，肝臟和結(jié)腸吸收相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白2 (MRP2)和有機負(fù)離子轉(zhuǎn)運多肽1B3 (OATP1B3)表達(dá)上調(diào)。它改善了結(jié)腸石膽酸(colonic lithocholic acid, LCA)，從而促進(jìn)膽汁酸核受體組成雄烷受體(stane receptor, CAR)和孕烷X受體(ane X receptor, PXR)的表達(dá)，導(dǎo)致MRP2和OATP1B3上調(diào)。揭示了食醋加工乳香促進(jìn)乳香酸吸收的機理。膽汁酸代謝在藥物開發(fā)中具有潛在的地位。研究結(jié)果對代謝和藥物吸收領(lǐng)域的跨學(xué)科合作具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Rashan, Luay & White, Alan & Haulet, Manon & Favelin, Nicolas & Das, Parag & Cock, Ian. (2021). Chemical Composition, Antibacterial Activity, and Antibiotic Potentiation of Boswellia sacra Flueck. Oleoresin Extracts from the Dhofar Region of Oman.

[2] Mansour Miran, Keyvan Amirshahrokhi, Yousef Ajanii, Reza Zadali, Maxwell W. Rutter, Ayesheh Enayati, Farahnaz Movahedzadeh, "Taxonomical Investigation, Chemical Composition, Traditional Use in Medicine, and Pharmacological Activities of Boswellia sacra Flueck", Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2022, Article ID 8779676 , 14 pages,  2022.  https://doi.org/10.1155/2022/8779676

[3] Liao, Yu-cheng & Wang, Jing-wen & Yang, Qian & Wanga, Wen-jun & Zhao, Chao & Sun, Lian & Wen, Ai-dong & Li, Rui-li & yi, Ding. (2021). Investigating the Mechanism of Action of Frankincense against Drug-Induced Liver Injury Using Network Pharmacology and Molecular Docking. Letters in Drug Design & Discovery. 18. 10.2174/1570180818666210319160217.

[4] Mina Khajehdehi, Mohammad Khalaj-Kondori, Behzad Baradaran. Molecular evidences on anti-inflammatory, anticancer, and memory-boosting effects of frankincense. Phytotherapy Research. 2022;36:1194–1215. DOI: 10.1002/ptr.7399.

[5] Shitao Peng, Zhiqian Song, Chun Wang, Dongrui Liang, Xiaoying Wan, Zhenli Liu, Aiping Lu, Zhangchi Ning, Frankincense vinegar-processing improves the absorption of boswellic acids by regulating bile acid metabolism, Phytomedicine, 2022, 8,153931,doi.10.1016/j.phymed.2022.153931.