香精與香料(45)—金合歡醛、醇與金合歡油

中文名稱：金合歡醛

中文別名：3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯醛;

英文名稱：farnesal

英文別名：FARNESAL; 2,6,10-Dodecatrienal, 3,7,11-trimethyl-; 2,6,10-Farnesatrien-1-al; 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienal; Einecs 242-957-9; 3,7,10-trimethyl-2,6,10-dodecatrienal; 3,7,11-trimethyl-dodeca-2,6,10-trienal; farnesyl aldehyde; 10-dodecatrienal,3,7,11-trimethyl-6; Farnesal,Pract.

PSA：17.07000

LogP：4.60450

金合歡醛物化性質(zhì)

折射率 n20/D >1.4920(lit.)

閃點(diǎn) 147.8oC

蒸汽壓 0.000187mmHg at 25°C

密度 0.868g/cm3

沸點(diǎn) 328.6oC at 760mmHg

金合歡醛(法尼醛)

金合歡醛又叫法尼醛。因?yàn)棣两鸷蠚g烯，也叫作法尼基。金合歡醛屬于倍半萜烯醛，主要來自檸檬草和馬鞭草中。金合歡醛聞起來有女人柔美的味道。金合歡醛特性有活化卵巢、增加女性魅力、提高卵子成熟率、助孕等效果。

CAS號:106-28-5

英文名稱:(E,E)-Farnesol

英文同義詞:FEMA2478;(E)-farnesol;InhibitorA2;(E,E)-FARNESOL;trans-Farnesol;all-E-Farnesol;(2E,6E)-Farnesol;Farnesol,(E,E)-;ALLTRANSFARNESOL;TRANS,TRANS-FARNESOL

中文名稱:金合歡醇

中文同義詞:金合歡醇;反反-法呢醇;金合歡香葉醇;反式-金合歡醇;丙異戊二烯基醇;全反式金合歡醇;反,反-金合歡醇;金合歡醇(法尼醇);反式,反式-金合歡醇;(E,E)-金合歡醇CBNumber:CB4669245

分子式:C15H26O

分子量:222.37

金合歡醇(法尼醇)

金合歡醇的化學(xué)性質(zhì)

熔點(diǎn):61-63°C

沸點(diǎn):149°C 4mmHg(lit.)

密度:0.886g/mL at 20°C(lit.)

折射率:n20/D1.490(lit.)

閃點(diǎn):205°F

儲存條件:Sealed in dry,2-8°C

酸度系數(shù)(pKa):14.42±0.10(Predicted)

形態(tài):neat

水溶解性:Miscible with alcohol. Immiscible with water.

敏感性:Light Sensitive

BRN:1723039

InChIKey:CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N

CAS數(shù)據(jù)庫:106-28-5(CASDataBaseReference)

NIST化學(xué)物質(zhì)信息:2,6,10-Dodecatrien-1-ol,3,7,11-trimethyl-,(E,E)-(106-28-5)

EPA化學(xué)物質(zhì)信息:(E,E)-Farnesol(106-28-5)

化學(xué)性質(zhì)

無色油狀液體。沸點(diǎn)263℃，相對密度0.887-0.889，折射率1.489-1.491，閃點(diǎn)100℃以上，溶于3體積70%乙醇及許多香料和油類。有蜜甜的玫瑰、鈴蘭、菩提花及圓葉當(dāng)歸子的氣息。用途

廣泛用于多種香型的香精中。可用于菩提花、紫丁香、鈴蘭Chemicalbook、鳶尾、玫瑰、紫羅蘭、刺槐、金合歡、玉蘭、兔耳草花及素心蘭型、東方香型、膏香型香精，能增強(qiáng)甜花香。也可少量用于食用香精，如杏子、香蕉、漿果、櫻桃、桃子、黃瓜、草莓、懸鉤子、甜瓜、圓醋栗及柑橘。

用途

用于合成萜烯類化合物，例如鯊烯類化合物、西松烯類化合物和毛喉萜。

金合歡醇在化妝品方面的應(yīng)用

金合歡醇廣泛存在于植物體的花、葉、莖等部位之中，尤其是在一些中草藥植物和香料植物中具有較高含量，如細(xì)毛樟、辛夷花、枇杷葉等是具有較好開發(fā)利用前景的重要資源。金合歡醇是中草藥植物的重要活性成分之一，也是一些重要香料植物精油中的主要香料成分之一，因此，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品和日用化工等需要其生物活性的方面已經(jīng)得到較多應(yīng)用，并具有較好的前景。國內(nèi)外研究報(bào)道，綜述了金合歡醇的主要資源及其生物活性應(yīng)用。

鏈狀倍半萜化合物金合歡醇是重要的高級香料之一，也是重要的生物活性物質(zhì)或活性物質(zhì)中間體。金合歡醇也稱法呢醇(farnesol)，化學(xué)名稱為3,7,11一三甲基-2,6,10－十二碳三烯－1－醇(3,7,11一trimethyl-2,6,10-dodecatrien－1-ol)，分子式C15H26O，相對分子質(zhì)量222.41。金合歡醇有4種幾何異構(gòu)體，分別為反反式、反順式、順反式和順順式，自然界中主要以反反式存在，但橙葉精油中則以順反式存在。金合歡醇為無色油狀液體，具有令人愉快溫和而細(xì)膩的帶有鈴蘭特征的花香氣味，同時(shí)由于其具有很好的定香作用，常用做基香，是高檔花香香精中的重要香原料，沸點(diǎn)110℃(47 Pa)，149℃（532 Pa)，閃點(diǎn)96°C，折光率1.486~1.478(25°C)，相對密度0.882~0.892(20℃)，不溶于水。金合歡醇的物理常數(shù)會隨著來源和異構(gòu)體的不同而有所變化。金合歡醇分子中有3個雙鍵，存放時(shí)最好保持低溫，同時(shí)密封要好，這樣能有效減少金合歡醇的氧化。

金合歡醇的急性毒性數(shù)據(jù)，為口服LD50 20mL/kg(大鼠，Dragoco公司數(shù)據(jù))或LD50如 6g/kg(大鼠，Merck公司數(shù)據(jù))。

金合歡醇可有效抑制痤瘡的形成，改善肌膚膚質(zhì)，并可消除體臭和汗臭。Symrise公司已將金合歡醇作為天然除臭劑使用，抑菌選擇試驗(yàn)表明，金合歡醇對汗臭產(chǎn)生菌有選擇性的抑制作用，而且對產(chǎn)生痤瘡(青春痘)的細(xì)菌、皮膚的絲狀菌(導(dǎo)致發(fā)生濕疹和腳氣的細(xì)菌)有抑制功效。金合歡醇在化妝品應(yīng)用中的抑菌作用與傳統(tǒng)殺菌概念不同，傳統(tǒng)殺菌劑通常殺滅包括皮膚保護(hù)層的一切微生物，破壞皮膚的自然生態(tài)，長期使用會導(dǎo)致許多皮膚問題，如皮膚過敏、瘙癢等；并且會引起環(huán)境污染。天然來源的金合歡醇，溫和抑菌。它僅抑制導(dǎo)致體癬、腳氣、體臭、粉刺等皮膚問題的微生物，不破壞皮膚的天然保護(hù)層，維持皮膚自然生態(tài)，促進(jìn)皮膚健康，被用于液體皂、沐浴液、護(hù)膚液和防曬霜等化妝品中。

金合歡醛的生物合成及其代謝路徑[1]

像所有蛋白質(zhì)一樣，戊烯基化蛋白質(zhì)的半衰期是有限的。然而，與其他蛋白不同的是，丙烯基化蛋白降解后釋放法尼?；腚装彼?FC)或香葉基香葉基半胱氨酸(GGC)。哺乳動物具有一種能催化FC和GGC氧化裂解的戊基半胱氨酸裂解酶。這種依賴fad的硫醚氧化酶消耗分子氧，并產(chǎn)生過氧化氫、半胱氨酸和戊醛產(chǎn)物(即金合歡醛或香葉基香葉醛)。在擬南芥中也存在類似的裂解酶。然而，由fly (At5g63910)基因編碼的擬南芥酶對FC具有特異性(圖1)。GGC的代謝機(jī)制不同。植物膜被證明含有金合歡醇激酶、香葉基香葉醇激酶、金合歡醇磷酸激酶和香葉基香葉醇磷酸激酶活性(圖1)。這些膜相關(guān)激酶對核苷酸特異性不同,這表明它們是不同的酶(即金合歡醇激酶和香葉基香葉醇激酶可以使用CTP, UTP,或三磷酸鳥苷磷?；w,而通過磷酸激酶和香葉基香葉醇磷酸激酶展覽CTP作為磷酰基供體特異性)。然而，目前還不清楚金合歡醇激酶是否與香葉基香葉醇激酶不同，也不清楚金合歡醇磷酸激酶是否與香葉香葉醇磷酸激酶不同。盡管如此，很明顯，這些激酶將金合歡醇和香葉醇轉(zhuǎn)化為它們的一磷酸和二磷酸形式，用于異戊二烯類生物合成，包括甾醇生物合成和蛋白質(zhì)戊烯基化。

圖1 提出的金合歡醛和金合歡醇的代謝。它與蛋白質(zhì)的戊烯基化有關(guān)。紅色顯示的循環(huán)部分是本文的主題。

金合歡醇、金合歡醛的藥學(xué)活性

1、非環(huán)倍半萜結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的篩選及其抗菌和細(xì)胞毒活性

天然的非環(huán)倍半萜類化合物大多作為香料和調(diào)味料應(yīng)用于香精工業(yè)。這一類包括香葉丙酮(1)，橙花醇(2)，金合歡醇(3)，金合歡醛(4)和金合歡乙酸酯(5)。

圖1 (1)香葉丙酮；(2)橙花叔醇 ；(3)金合歡醛(法尼醛)；(4)金合歡醇(法尼醇)；(5)醋酸金合歡酯的結(jié)構(gòu)。

橙花醇和金合歡醇除了具有風(fēng)味特性外，還具有抗菌特性。許多乳霜和營養(yǎng)劑中都含有法尼醇，它對引起痤瘡的細(xì)菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)有抑菌作用，而且不會影響皮膚上自然存在的微生物群。它阻斷耐藥菌株金黃色葡萄球菌生物膜的形成，并與抗生素協(xié)同作用。Brilhante等研究表明，金合歡醇單獨(dú)或聯(lián)合抗真菌藥物對球蟲屬二型真菌和念珠菌臨床分離株具有抑制活性。橙花醇對腸道沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和黑曲霉等具有一定的毒性作用，并能提高抗生素的抗菌活性。Nagaki等人檢測了金合歡醛對金黃色葡萄球菌的活性，發(fā)現(xiàn)其在分析的萜類化合物中表現(xiàn)出最高的活性。Shin等人評價(jià)了乙酸金合花酯抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌生長的抗菌活性。通過對其食品防腐性能的研究表明香葉丙酮還具有抗菌性能。此外，天然倍半萜在體內(nèi)和體外對人類癌癥細(xì)胞株(特別是人類惡性黑色素瘤、早幼粒細(xì)胞白血病和肺癌)具有化學(xué)預(yù)防和化療特性。

我們在之前報(bào)道了與香葉丙酮和橙花醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物(圖2)，因?yàn)樗鼈兙哂行嵊X和抗菌性能，是潛在的香味成分，按照目前的趨勢，應(yīng)該具有附加價(jià)值，特別是保存性能。因此可以減少或消除傳統(tǒng)的化妝品防腐劑。

圖2 化合物結(jié)構(gòu)為香葉酮丙酮(6 ~ 11)和橙花醇(12 ~ 17)

從醇12-17[18]開始，通過叔烯丙基醇[21]的氧化重排，我們得到了一系列與法尼醛(18 - 23)結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物(圖3)。我們觀察到得到的醛表現(xiàn)出很高的不穩(wěn)定性，這在某種程度上可以從收率對分離方法的依賴中得到證實(shí)。蒸餾產(chǎn)物的得率為36% ~ 67%，硅膠柱層析純化產(chǎn)物的得率為71% ~ 83%。此外，我們發(fā)現(xiàn)醛18-23在溶液中是相當(dāng)穩(wěn)定的。經(jīng)GC和NMR分析，重排后的C-C雙鍵的E/Z幾何異構(gòu)體比分別為2:1(18、19、20、23)和2:1(21、22)。核磁共振譜上最具特征和診斷性的信號是γ甲基取代基信號。對于E型同分異構(gòu)體，由于羰基的脫屏蔽作用，1H化學(xué)位移較高(約2.1 ppm, Z型同分異構(gòu)體約1.9 ppm)。另一方面，在E型異構(gòu)體中，由于空間效應(yīng)，碳原子的信號被上移(對于Z型異構(gòu)體，約為17 ppm和25 ppm)。這些化合物的氣味在結(jié)構(gòu)上與法尼醛有關(guān)，或者更確切地說，與法尼醛的缺乏有關(guān)，這是令人驚訝的。唯一的例外是21的氣味，濃郁的花香，帶有脂肪和甜瓜的味道;23的氣味，類似香葉丙酮(綠色、水果味、蠟味和木味)。

圖3 金合歡醛(18 ~ 23)、金合歡醇(24 ~ 29)、金合歡乙酸酯(30 ~ 35)等結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的合成。

用硼氫化鈉還原得到的醛類化合物與金合歡醇結(jié)構(gòu)相關(guān)(47% ~ 97%)。除29產(chǎn)物無臭外，其余產(chǎn)物均為淡淡花香。隨后在三乙胺存在下與醋酸酐酯化，得到了結(jié)構(gòu)上與金合歡乙酸酯相關(guān)的化合物(收率為69% - 90%)，與結(jié)構(gòu)上與金合歡酯相關(guān)的化合物一樣，通常是無臭的，但有一個例外?；衔?5有一種很淡的榅桲((果實(shí)金黃有澀味，可制果醬))香味。對所有有氣味的化合物，我們還進(jìn)行了GC-O測定實(shí)驗(yàn)。對香葉丙酮和橙花醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，異構(gòu)體的氣味描述沒有明顯差異。

對所有得到的化合物和親本萜類化合物進(jìn)行抑菌活性評價(jià)(表1所示)。香葉酮丙酮、橙花醇、酮6 ~ 11和醇12 ~ 17的數(shù)據(jù)在之前由我們提供。酮6 ~ 11對腸球菌屬和革蘭氏陰性菌的抑菌活性最高，最低抑菌濃度(MIC)在12 ~ 32μg/mL之間。親本萜類金合歡醇及其相關(guān)的部分醇類及其乙酸酯具有相似的活性。對所有化合物的抗性最強(qiáng)的是金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC 43300。雖然Togashi等人發(fā)現(xiàn)法尼醇在濃度為10 μg/mL及以上時(shí)對金黃色葡萄球菌FDA209P具有活性，但在他們的研究中，含1 × 105 CFU的菌懸液搖晃培養(yǎng)48小時(shí)，并監(jiān)測比濁度。另一方面，Jin等人指出，金合醇對恥垢分枝桿菌mc2 155 ATCC 700084具有抑制活性，微量稀釋后MIC值為64μg/mL，符合ncls指南。在我們的研究中獲得的法尼醇的MIC值從16μg/mL到52μg/mL對所有測試的標(biāo)準(zhǔn)菌株。另一種萜類化合物及其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物對標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌的抑制活性在12 ~ 54μg/mL之間。

對于合成的化合物，我們也通過柱層析(E)-(Z)-異構(gòu)體富集餾分，根據(jù)GC，其中含有≥85%的適當(dāng)異構(gòu)體，但測定的生物活性(抗菌和細(xì)胞毒性)與混合物的沒有顯著差異(數(shù)據(jù)未提供)。以環(huán)丙沙星和慶大霉素作為對照。

表1 結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物及親本萜類化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性對照菌株的抑菌活性。

*檢測的最高濃度為64μg/mL。

藥效基團(tuán)

有了大量關(guān)于抗菌活性(MICs)的數(shù)據(jù)，我們確定了定義所述化合物活性的可能的藥效團(tuán)模型(圖4、圖5、圖6、圖7、圖8和圖9)。

醛18對金黃色葡萄球菌ATCC 43300的活性最高，藥效團(tuán)由一個氫鍵受體(HBA，綠色)定義，它被四個排斥體(EV，灰色)和兩個疏水體(H，綠色)包圍(圖4)。其中一個在氫鍵受體所指定的直線上，距離它5.7 ?，另一個距離HBA 12.4 ?。活性最低的化合物(1、2、12、14、16和17)，在其可能的和有利的能量構(gòu)象中，不填滿一個離氫鍵受體更遠(yuǎn)的疏水分子。香葉丙酮(1)太短。在橙花醇(2)及其結(jié)構(gòu)相關(guān)醇(12、14、16和17)靠近HBA的情況下，疏水性被乙烯基部分填充，這使得它不可能進(jìn)一步填充疏水性。

圖4 醛18排列于金黃色葡萄球菌活性化合物的藥效團(tuán)模型(左側(cè))，最不活性化合物1、2、12、14、16和17(右側(cè))。

抑制糞腸球菌活性化合物的藥效基團(tuán)模型(圖5)由一個HBA、兩個疏水體和五個排除體積組成。在氫鍵受體附近應(yīng)該沒有空間位阻，這表明附近存在四個排除體。HBA與疏水體的距離分別為5.8和7.2 ?。在這種情況下，就像在抑制金黃色葡萄球菌活性化合物的藥效基團(tuán)模型中一樣，活性最低的化合物并不填滿一個疏水體，原因是空間和構(gòu)象因素。此外,在最不活躍的情況下的結(jié)構(gòu)與橙花叔醇12和15,它可以假定短長度的分子結(jié)合的官能團(tuán)的位置在中間的鏈會導(dǎo)致降低這些化合物的活性。反過來，對于活性最高的酮7和乙酸35，適當(dāng)?shù)逆滈L連接和官能團(tuán)的暴露使這些化合物更有活性。

圖5 結(jié)構(gòu)上與香葉丙酮和醋酸金合花酯相關(guān)的化合物(7和35)與糞腸球菌活性化合物的藥效團(tuán)模型對齊(左側(cè))，活性最低的化合物12和15(右側(cè))。

在分析的化合物中，對屎腸球菌最有效的是酮9和乙酸35。該藥團(tuán)由一個氫鍵受體、兩個疏水體和五個除外體組成(圖6)。兩個疏水體均位于與HBA確定的直線垂直的線上，距離分別為6.9和10.0 ?。疏水化合物12和22活性低的原因是其中一種疏水化合物缺乏填充。這是由于與前兩種情況相同的考慮。

圖6 結(jié)構(gòu)上與香葉丙酮和醋酸金合歡酯相關(guān)的化合物9和35與屎腸球菌活性化合物的藥效團(tuán)模型對齊(左側(cè))，活性最低的化合物12和22(右側(cè))。

酮6對革蘭氏陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌活性最高。乙酸35對最后提到的菌株表現(xiàn)出同樣的活性。藥團(tuán)由一個氫鍵受體、三個(大腸桿菌)或兩個(其他兩株)疏水體和五個(肺炎克雷伯菌)或兩個除外體(分別圖7、圖8和圖9)定義。對于大腸桿菌，疏水體包括C-6和C-7上的甲基取代基和異丁烯基部分;在肺炎克雷伯菌的情況下，甲基似乎發(fā)揮了重要的作用，他們適合疏水性。反過來，描述鮑曼不動桿菌活性分子空間需求的藥效團(tuán)表明了C-7甲基取代基和異丁烯基部分的重要作用。從HBA到疏水體的距離分別為5.5、7.2、9.0、3.4、4.2、5.8、6.1 ?(分別為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌)。對于抗革蘭氏陰性菌活性最低的化合物來說，藥效團(tuán)的問題似乎在于功能基團(tuán)在鏈中的位置。當(dāng)兩個疏水體都被填滿時(shí)，在每種情況下，官能團(tuán)都會通過氫鍵受體發(fā)揮作用。雖然對于對革蘭氏陽性菌有效的化合物，官能團(tuán)的暴露是有益的，但在這里它并沒有帶來預(yù)期的效果。

圖7 與香葉丙酮6結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，排列在大腸桿菌活性化合物的藥效團(tuán)模型上(左側(cè))，最不活性化合物18和21(右側(cè))。

圖8 酮6排列在肺炎克雷伯菌活性化合物的藥效團(tuán)模型上(左側(cè))，最不活性的18和21(右側(cè))。

圖9 結(jié)構(gòu)上與香葉丙酮和醋酸金合花酯相關(guān)的化合物6和35排列在鮑曼不動桿菌活性化合物的藥效團(tuán)模型上(左邊)，最不活性的21(右邊)。

僅對活性最強(qiáng)的物質(zhì)進(jìn)行藥效團(tuán)建模(圖10)。得到的結(jié)果證實(shí)了前面所描述的關(guān)于所需鏈長度和官能團(tuán)的闡述的觀察結(jié)果。與使用本文描述的所有化合物所得到的更一般的模型相比，上述模型可被認(rèn)為更具限制性。雖然這些模型的外觀不同，但它們的分析得出了相同的結(jié)論。長鏈化合物具有較高的抗菌活性。此外，官能團(tuán)的暴露一度是有利因素(對革蘭氏陽性菌的活性)，而在另一時(shí)刻則是不利因素(對革蘭氏陰性菌的活性)。此外，在上述空間條件下，可以看出β-甲基取代基也起著重要的作用(在金黃色葡萄球菌的情況下)。

圖10 對革蘭氏陽性菌活性最強(qiáng)的化合物的藥效團(tuán)模型:金黃色葡萄球菌(a);糞腸球菌(b);屎腸球菌 (c)和對革蘭氏陰性菌活性最強(qiáng)的化合物:大腸桿菌 (d);肺炎克雷伯氏菌(e);鮑曼不動桿菌 (f)。

親本萜及其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的細(xì)胞毒性研究

所有獲得的化合物和親本萜類化合物作為陽性對照，另外使用一種流行的人白血病HL-60細(xì)胞體外模型進(jìn)行細(xì)胞毒性(MTT試驗(yàn))。香葉丙酮和橙花醇的細(xì)胞毒活性與已有報(bào)道的相近，但生物活性較低。對橙花醇(2)和香葉酮(1)，IC50水平(即抑制50%細(xì)胞活力所需的化合物濃度)分別為135μM和295μM。我們的研究表明,橙花叔醇,合成結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物(12 - 17)更加活躍細(xì)胞脫氫酶抑制劑相比基于香葉基丙酮化合物結(jié)構(gòu)(表2)。12到17的IC50值醇在大致范圍500μM - 750μM,除了16 (大約1000μM),香葉酮和合成酮6 ~ 11的含量大于1000 μ M。

表2 研究的化合物在24小時(shí)后對癌癥和正常細(xì)胞代謝活動的濃度-反應(yīng)效應(yīng)(活力)

24小時(shí)后半數(shù)最大抑制濃度(IC50)，內(nèi)插值(加粗)。濃度范圍:10-1000μM。如果IC50超過1000μM活力，在1000μM時(shí)給予[%]±標(biāo)準(zhǔn)差。

金合歡醇具有非常高的細(xì)胞毒性，因此它有可能被用作一種抗癌藥物，這在之前對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(H460和A549)進(jìn)行的研究中得到了證實(shí)，這表明兩種細(xì)胞系的IC50值約為4.5μM。對所有新合成的化合物進(jìn)行細(xì)胞株活力比較，結(jié)果表明金合歡醇及其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物具有最高的生物活性，尤其是對HL-60細(xì)胞株的活性，但合成的化合物均不如金合歡醇(IC50 = 54 μ M)。在較高濃度(IC50 = 289 ~ 630 μ M)時(shí)，與金合歡醛和金合歡酯相關(guān)的化合物的活性均低于金合歡醇，但對白血病細(xì)胞的代謝活性有抑制作用。所有研究的化合物對消化系統(tǒng)起源的上皮細(xì)胞系(結(jié)直腸腺癌HT29和小腸上皮細(xì)胞IEC6)幾乎是無害的。

另一方面，考慮到這些新的合成化合物在香料和香料工業(yè)中的潛在用途，有必要對皮膚來源的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性研究。眾所周知，皮膚由不同類型的細(xì)胞組成，如角化細(xì)胞、黑素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞;因此，測定了化合物對MEWO黑素細(xì)胞、永久化角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT和正常人類成纖維細(xì)胞(HFIG)的細(xì)胞代謝活性的影響。在這種情況下，在測試的化合物濃度范圍內(nèi)，無法獲得香葉醇丙酮、橙花醇及其結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物對所使用細(xì)胞系的IC50水平;這些值均大于1000μM。更重要的是，最高化合物濃度觀察到的最大代謝抑制效應(yīng)不超過15%(數(shù)據(jù)未顯示)。Pohlit等人的研究表明橙花醇對其他人類黑色素瘤MDA/MB - 435細(xì)胞株和結(jié)腸癌HCT-8細(xì)胞沒有毒性。這些數(shù)據(jù)表明，所獲得的化合物可能可以安全地用于香精和香料成分。金合歡醛、金合歡醇和醋酸金合歡酯等結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物對皮膚細(xì)胞活力有一定影響，其IC50值為350 ~ 990 M;在研究的細(xì)胞系中，角質(zhì)形成細(xì)胞是最不敏感的，然而，正常成纖維細(xì)胞和惡性細(xì)胞的結(jié)果是具有可比性的。當(dāng)比較結(jié)果時(shí)，重要的是要強(qiáng)調(diào)HL-60細(xì)胞株對測試的化合物更敏感，而皮膚和消化系統(tǒng)來源的細(xì)胞(正常和不朽的)沒有顯示出代謝活性的顯著降低。使用HL-60細(xì)胞作為單細(xì)胞模型可能會對這些化合物的生物活性給出錯誤的評價(jià)。

2、金合歡醇及其衍生物的化學(xué)和生物學(xué):具有巨大治療潛力的群體感應(yīng)分子 [2]

背景:金合歡醇是一種通過麥角甾醇途徑內(nèi)源性合成的無環(huán)倍半萜醇。它是一種群體感應(yīng)分子(QSM)，首次在白色念珠菌中發(fā)現(xiàn)，并參與抑制菌絲形成。

方法:對金合歡醇及其衍生物的發(fā)生、化學(xué)/生物合成及生產(chǎn)調(diào)控因素進(jìn)行綜述。此外，還介紹了它們的細(xì)胞功能和多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

結(jié)果:采用化學(xué)合成和代謝工程方法可實(shí)現(xiàn)金合歡醇的大規(guī)模生產(chǎn)。金合歡醇參與多種生理過程的調(diào)節(jié)，包括絲狀細(xì)胞形成、生物被膜形成、藥物外排和細(xì)胞凋亡等。金合歡醇及其衍生物/類似物也被報(bào)道具有抗生物膜、抗癌、抗腫瘤和殺菌性能。通過與已知的抗真菌藥物協(xié)同作用，以及通過納米配方，金合醇的抗菌潛力已得到增強(qiáng)。

結(jié)論:金合歡醇除具有群體感應(yīng)活性外，還可作為一種有效的抗微生物、抗炎、抗過敏、抗癌和抗肥胖藥物。

3、金合歡醇是一種中藥倍半萜醇，對卵清蛋白致敏及應(yīng)激性哮喘小鼠有抗炎及抗過敏作用[3]

為了研究金合歡醇對過敏性哮喘的作用，在卵清蛋白(OVA-)致敏和致毒的小鼠使用的AIN- 76飼料中添加3個劑量的金合醇，分別為5、25和100 mg金合醇/kg, BW/day，連續(xù)5周。結(jié)果表明：添加金合歡醇組與對照組的體重、采食量和內(nèi)臟器官重量均無顯著差異。添加金合歡醇可降低支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細(xì)胞介素(IL)-6/IL-10水平。金合歡醇顯著恢復(fù)了因OVA致敏和激發(fā)而被抑制的腹膜巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌能力，略微降低了腫瘤壞死因子(TNF-α)/IL-10細(xì)胞因子的分泌比例。金合歡醇可輕微降低OVA作用下脾細(xì)胞分泌的IL-4水平，但顯著提高IL-2水平，提示金合歡醇可能對過敏性哮喘小鼠具有全身抗過敏作用。金合歡醇顯著提高了OVA存在下脾細(xì)胞分泌的IL-10水平，提示金合歡醇可能對過敏性哮喘小鼠具有抗炎作用?？傊?，我們的結(jié)果表明，補(bǔ)充金合醇可能有利于改善th2偏倚的過敏性哮喘炎癥。

金合歡醇結(jié)構(gòu)(a)和不同劑量的補(bǔ)充5周對OVA/ al致敏和激發(fā)BALB/c哮喘小鼠體重變化的影響(b)。數(shù)值為平均值±SD (n = 12 - 15)。同一實(shí)驗(yàn)點(diǎn)各實(shí)驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)，采用單因素方差分析，Duncan 's new multiple range test。NSC, nonsensitized控制;直流、飲食控制;PC，陽性對照(地塞米松，3 mg/kg BW, 0.3 mL/小鼠灌胃);FL，低劑量金合歡醇(在AIN-76飼料中為0.003%);FM，中劑量金合歡醇(在AIN-76飼料中為0.017%);FH，高劑量金合歡醇(在AIN-76飼料中為0.067%)。[3]

4、p21Cip1和p27Kip1介導(dǎo)異戊二烯類紫蘇醇、香葉醇和金合歡醇在人胰腺腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期阻滯

胰腺癌是美國癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，通常出現(xiàn)在晚期，化療通常難以治愈。因此，對這種疾病的新療法有很大的需求。天然衍生的類異戊二烯類紫蘇醇、金合醇和香葉醇對胰腺和其他類型的腫瘤具有化療潛力。然而，它們在這些系統(tǒng)中的作用機(jī)制還沒有完全定義。在本研究中，我們研究了類異戊二烯對細(xì)胞周期的影響，并觀察了三種化合物之間類似的抗增殖作用機(jī)制。首先，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，類異戊二烯表現(xiàn)出對MIA PaCa-2人胰腺癌細(xì)胞的增生性抑制作用。此外，所有這三種化合物誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期阻滯，與細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑蛋白p21Cip1和p27Kip1表達(dá)的增加以及細(xì)胞周期蛋白a、細(xì)胞周期蛋白B1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk) 2蛋白水平的降低相一致。免疫沉淀研究表明，p21Cip1和p27Kip1與Cdk2的相關(guān)性增強(qiáng)，以及類異戊二烯暴露后Cdk2激酶活性降低，表明p21Cip1和p27Kip1在胰腺腺癌細(xì)胞中具有細(xì)胞周期抑制作用。當(dāng)siRNA被用于抑制MIA PaCa-2細(xì)胞中p21Cip1和p27Kip1蛋白的表達(dá)時(shí)，對所有三種異戊二烯類化合物的條件抗性都很明顯。鑒于在該細(xì)胞系和BxPC-3人胰腺腺癌細(xì)胞中的類似發(fā)現(xiàn)，我們得出結(jié)論，化療類異戊二烯化合物紫蘇醇、金合醇和香葉醇在人胰腺腺癌細(xì)胞中激活p21Cip1-和p27kip1依賴的抗增殖機(jī)制。

類異戊二烯和類異戊二烯組合對人胰腺腺癌細(xì)胞株的抗增殖作用。將MIA PaCa-2 (A和C)和BxPC-3 (B)細(xì)胞暴露于含有POH (0-800 μM)、FOH (0-120 μM)或GOH (0-500 μM)的培養(yǎng)基中24 h。類異戊二烯的抗增殖作用也是一個時(shí)間依賴的過程，因?yàn)閷IA PaCa-2的抗增殖作用隨著異戊二烯(C-E)暴露時(shí)間的延長而增加。類異戊二烯組合的抗增殖作用(F)表現(xiàn)為加性作用。誤差條，平均值±S.E.M. *，與未處理對照組相比P≤0.05。?，P≤0.05，高劑量單劑異戊二烯與低劑量。[yen]， P≤0.05?！欤琍≤0.05類異戊二烯聯(lián)合用藥與低劑量單藥類異戊二烯(n≥5)。

參考文獻(xiàn)

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