香精與香料(34)—麝香酮與麝香

中文名稱: 麝香酮

英文名稱: Muscone

CAS號: 541-91-3

英文同義詞: Musk; MUSCONE; Muskone; FEMA3434; MGC126323; MGC126324; DL-MUSCONE; MUSCONEII; Muscone>MUSCONE95%

中文同義詞: 酮麝香; 3-甲基環(huán)十五酮; 3-甲基環(huán)戊癸酮

分子式: C16H30O

分子量: 238.41

麝香酮

一、麝香酮性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝

1、背景介紹

麝香是中國的特產(chǎn)，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品。梁陶弘景《本草集注》、明李時珍《本草綱目》等歷代著作均有記載。麝香以通諸竅、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨，內(nèi)治中風(fēng)、中氣、中惡及小兒驚厥，外治跌打損傷及瘡毒等癥而著稱。在國家藥典中，有10%的中成藥需用麝香，北京和上海應(yīng)用麝香配伍的中成藥達(dá)1/4以上。目前京滬兩地醫(yī)藥界用麝香酮代替天然麝香與其他中藥配伍制成的中成藥主要有蘇合香丸、紫雪散、周氏回生丹、牛黃清心丸、第一丹、西黃丸、六神丸等。這些用麝香酮代替天然麝香制成的中成藥用于治療冠心病、小兒高燒、急性腸胃炎、跌打損傷、五宮科炎癥、乳腺炎、淋巴結(jié)核、扁桃腺炎、腮腺炎等疾病均收到良好療效。麝香酮是天然麝香的主要功能成分，可作為香料的重要組成成分，具有沉柔、令人愉快的強(qiáng)烈麝香香氣，而且能使香精具有高雅、潤和的香氣，是不可多得的高級調(diào)香香料。同時，麝香酮還具有天然麝香的某些重要藥理作用。麝香酮在臨床上的應(yīng)用始于20世紀(jì)70年代，北京醫(yī)藥界首先把麝香酮單獨(dú)制成氣霧劑和含片在臨床上用來治療冠心病，緩解心絞痛。

2、概述

麝香酮，學(xué)名3-甲基環(huán)十五烷酮，天然產(chǎn)的左旋體是無色液體，有強(qiáng)烈的麝香氣味。相對密度0.862。(17/4℃)，熔點(diǎn)-19℃，沸點(diǎn)15℃(1.01×10（5）Pa)，折光率1.4776(17℃)。天然麝香酮是從鹿科動物林麝Mosochus Bersxoxskii Fleror或原麝Mo-SchumoschiferusL成熟雄體香囊中的干燥分泌物麝香經(jīng)蒸餾提取得到的活性成分之一。合成的外消旋體是白色針狀晶體，不溶于水，溶于乙醇。1906年Walavm發(fā)現(xiàn)在天然麝香中含有2%左右。1926年Ruzicka確定結(jié)構(gòu)為3-甲基環(huán)十五酮。制法是用十二碳三烯鎳的絡(luò)合物先與丙二烯反應(yīng)，變?yōu)橐粋€增加了三個碳原子的新絡(luò)合物，然后將它和三級丁基異腈反應(yīng)，生成十五元環(huán)的亞胺，再經(jīng)水解還原，即得外消旋麝香酮，產(chǎn)率為40%。麝香酮具有芳香開竅、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛作用，小劑量對中樞神經(jīng)有興奮作用，大劑量則有抑制作用。對離體蛙心臟有興奮作用，并有雄性激素樣作用及抗炎作用。臨床上用于冠心病、心絞痛、血管性頭痛、坐骨神經(jīng)痛、白癜風(fēng)等。本品國內(nèi)已合成生產(chǎn)。人工合成品的藥理作用，經(jīng)試驗與天然麝香酮相似。

3、性狀

白色或無色而無光澤的結(jié)晶，熔化后呈無色粘稠液體；具有甜而柔和的麝香香氣，極持久有力；熔點(diǎn)33℃，沸點(diǎn)130℃/66.6Pa，115～119℃/40Pa，相對密度d4170.9214；折光率nD171.4809；旋光率-3°～10.6°（合成品為消旋性）；溶于乙醇和油類，幾乎不溶于水。

4、制備方法

麝香酮的合成方法主要有3種關(guān)環(huán)法、擴(kuò)環(huán)法和插入甲基法。關(guān)環(huán)法是開鏈化合物通過羥醛縮合、迪克曼縮合醇酮縮合或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯烯化等分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)合成麝香酮；擴(kuò)環(huán)法是以環(huán)十二酮或環(huán)十三酮等為原料通過三碳或二碳擴(kuò)環(huán)來合成麝香酮；插入甲基法是以環(huán)十五酮為原料通過在其β位引入甲基來合成麝香酮。由于擴(kuò)環(huán)法和插入甲基法的初始原料-大環(huán)酮（如環(huán)十二酮、環(huán)十三酮、環(huán)十五酮等）不易獲得，價格較昂貴，反應(yīng)的試劑條件等都較為苛刻，在工業(yè)應(yīng)用上受到限制，因此關(guān)環(huán)法是合成麝香酮的主要手段。[1]

路線1：以十五碳二元酸為原料，經(jīng)過酯化、酮醇縮合、甲磺酰基取代、消除、甲基化五步反應(yīng)合成出消旋麝香酮，工藝如下：[1]

路線2：由1,10－二溴癸烷與乙酰乙酸甲酯通過親核取代水解脫羧合成出中間體1（2,15－十六烷二酮），或用1,9－癸二烯與丙酮通過自由基偶聯(lián)合成1，然后以其為原料，TiCl4/Bu3N為催化劑，通過交叉羥醛縮合反應(yīng)合成2，2再通過不同反應(yīng)條件脫水得到3和4，最后催化氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物，工藝如圖：[1]

路線3：以R-香茅酸和10-十一烯酸甲酯為原料，TiCl4/Bu3N為催化劑，通過交叉克萊森縮合反應(yīng)，水解脫羧，關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，催化氫化合成，該反應(yīng)分三步每步產(chǎn)率分別為76％、95％和74％，總產(chǎn)率可達(dá)53％，起始原料易得，但反應(yīng)條件較苛刻，具體如下：[1]

路線4：以十四碳二元酸和鄰苯二胺為原料，在常壓下經(jīng)環(huán)化季銨化得到雙苯并咪唑鹽，然后與碘化甲基鎂加成－水解制得2,15－十六烷二酮，再分子內(nèi)環(huán)合，氫化，得到麝香酮，具體如下：[1]

路線5：環(huán)十五烷酮的甲基化法

該方法是最直接的麝香酮合成方法，只需要在母核環(huán)十五酮的3號位引入甲基即可。早在1971年，Mookherjee等人就報道了以環(huán)十五酮為基本原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備麝香酮的方法，首先將羰基用縮酮形式進(jìn)行保護(hù)，a位引入鹵素后堿性條件消去得到雙鍵，脫保護(hù)后即得a, b-不飽和酮，最后利用格氏試劑進(jìn)行Michael反應(yīng)即可以較高產(chǎn)率獲得麝香酮。[2]

路線6：閉環(huán)法

閉環(huán)法顧名思義就是通過開鏈化合物分子內(nèi)成環(huán)的方法，這些閉環(huán)方法包括羥醛縮合、自由基加成、1, 3-偶極環(huán)加成等。除了上述方法，烯烴復(fù)分解反應(yīng)（olefin metathesis）尤其是“關(guān)環(huán)復(fù)分解（Ring-closing metathesis，RCM）”反應(yīng)已經(jīng)成為有機(jī)合成，特別是復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域構(gòu)建環(huán)狀化合物最高效的方法之一。2000年，Hagiwara等人以（R）-香茅醛（citronellal）為起始原料，經(jīng)過多步合成開鏈環(huán)化前體，利用Grubbs’ catalyst即可得到含雙鍵的十五元環(huán)酮，最后只需Pd/C氫化就能得到手性純的麝香酮產(chǎn)物。[3]

5、用途

麝香酮是大環(huán)麝香的代表性品種，大環(huán)麝香的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為13-19元環(huán)，至少含有一個官能團(tuán)，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分環(huán)酯類、環(huán)內(nèi)酯類、環(huán)含氧酮類、環(huán)酮內(nèi)酯類等等，在麝香型合成香料中，大環(huán)麝香的產(chǎn)量占5%。麝香酮具有甘甜的濃香，能與各種香料很好調(diào)和。香氣閾值極低（0.001ppm-0.01ppm），留香持久，是極為有效的定香劑。在藥理上具有興奮中樞神經(jīng)、呼吸中樞和心臟，促進(jìn)多種脲體分泌的作用，是一種治療神志錯迷的重要藥物?？杀Ｗo(hù)冠狀動脈，增加冠脈流量，起到活血、消腫、止痛的作用。此外，還有興奮子宮，增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮的作用，故孕婦忌用。麝香以通諸竅、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨、內(nèi)治中風(fēng)、中氣、中惡及小兒驚厥，外治鐵打損傷及瘡毒等癥而著稱。高級書畫加入麝香，不但清雅芬芳，且具有使書畫經(jīng)久不變、著水不化、防腐不蛀特殊作用。

二、麝香的研究進(jìn)展

麝香（musk）是雄性鹿科動物香囊中的分泌物，是一種極其珍貴的香料，早在東漢時期麝香就被稱作香料之王。通常香精中只要加入萬分之一的麝香，就能使香氣變得柔和誘人且經(jīng)久不散，因而它是高檔香精中不可缺少的定香劑。除了用于香料，麝香在《神農(nóng)本草經(jīng)》和李時珍《本草綱目》等醫(yī)藥典籍記載中都是上品中藥，具有鎮(zhèn)心安神、通諸竅、開經(jīng)絡(luò)、透肌骨等功效，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的用途。

麝香具有各種藥理活性，數(shù)千年來一直被廣泛用于傳統(tǒng)中藥。麝香酮是麝香的主要活性成分，發(fā)揮著與麝香類似的藥理作用。盡管麝香酮被顯著地用于治療各種失調(diào)和疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性炎癥和缺血再灌注損傷，但由于21世紀(jì)之前的研究進(jìn)展緩慢，麝香酮的大部分藥理作用機(jī)制仍然不清楚。近年來，麝香酮的藥理活性和機(jī)制已得到澄清。Zhixin Lei和Taolei Sun等總結(jié)了迄今為止對腦血管疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)影響、癌癥和其他方面的藥理和生物學(xué)研究以及麝香酮的相關(guān)作用機(jī)制。[4]

1、麝香的成分

麝香的成分非常復(fù)雜，直到現(xiàn)在人們都沒能將麝香中的有效成分完全分離提純，特別是不同地區(qū)生產(chǎn)的麝香所含化學(xué)成分也有較大差異。研究發(fā)現(xiàn)，麝香中的芳香成分是占比2-5%的大環(huán)酮類化合物麝香酮（muscone），也是麝香中的主要活性成分，另外還含有少量的麝香吡啶和降麝香酮等。目前人們從可溶性的麝香醚中已分離出數(shù)十個雄甾烷衍生物，質(zhì)量較好的麝香中雄甾烷衍生物的含量約在0.5%左右。此外，麝香中還富含脂肪酸、膽固醇、酯和無機(jī)鹽等成分。麝香化學(xué)成分研究的另一重要進(jìn)展是人們發(fā)現(xiàn)麝香水浸物具有抗炎作用，并從中分離出具有抗炎作用的高分子量的多肽類物質(zhì)。[5]

2、麝香氣味的化合物

酯類化合物與生俱來的特殊氣味促使化學(xué)家們尋找具有麝香氣味的酯類化合物。1927年人們從當(dāng)歸根油中提取出具有麝香氣味的環(huán)十五內(nèi)酯，隨后又在黃葵類植物中提取到含不飽和鍵的黃葵內(nèi)酯，并由此發(fā)現(xiàn)環(huán)的大小與香味有直接關(guān)聯(lián)，一般含有14-19個碳原子的環(huán)狀化合物才具有麝香的香味。受此啟發(fā)，后來又有不少結(jié)構(gòu)類似的化合物，例如十五烯內(nèi)酯、甲基十四烯內(nèi)酯等被相繼發(fā)現(xiàn)并成功應(yīng)用于商品化的香水制品。[6]

3、麝香酮與酮麝香

2, 4, 6-三硝基甲苯（Trinitrotoluene，TNT）是常見的炸藥，至今仍大量應(yīng)用在軍事和工業(yè)領(lǐng)域，1888年Albert Baur嘗試制備一種超強(qiáng)TNT，即在TNT的基礎(chǔ)上引入更多的烷基，他以間二甲苯為原料，引入叔丁基后再硝化得到了3, 5-二甲基-2, 4, 6-三硝基-4-叔丁苯，遺憾的是這種新物質(zhì)的爆炸性并沒有想象那么強(qiáng)，但意外的是它具有麝香的香味，因此這種物質(zhì)被命名為“Musk xylene”。隨后他又相繼合成了其他具有麝香氣味的硝基化合物，其中就包括與麝香酮傻傻分不清楚的“酮麝香”，后來這些物質(zhì)也不約而同成為香水中的配料成分。[7]

4、麝香的生物及藥理活性[8]

4.1 抗炎癥效應(yīng)

炎癥是一種由應(yīng)力導(dǎo)致組織破裂引發(fā)的生物功能喪失，或由物理、化學(xué)或生物制劑在體內(nèi)引起的不良反應(yīng)。與炎癥有關(guān)的疾病包括心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、癌癥、糖尿病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等。研究表明，中藥的抗炎作用是通過抑制主轉(zhuǎn)錄因子、促炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞間粘附分子和促炎癥介質(zhì)的表達(dá)而實現(xiàn)的?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證明，天然麝香是一種抗炎劑，一些分子機(jī)制在下圖中描述。

皮下注射麝香吐溫80乳液可以減少巴豆油引起的雄性白化病大鼠的炎癥反應(yīng)。Taneja等人研究了麝香對急性和慢性炎癥模型的抑制作用和機(jī)制，包括卡拉膠誘導(dǎo)的水腫和福爾馬林關(guān)節(jié)炎模型。機(jī)制研究表明，麝香的抗炎作用可能與炎癥組織中組胺和5-羥色胺（5-HT）含量的減少有關(guān)。另一項研究也表明，麝香具有抗組胺和抗5-HT的作用。此外，用二乙醚和95%的乙醇提取的麝香殘留物的水提取物以及該提取物中分子量小于10,000 Da的多肽（麝香-1）也引起了研究人員的極大興趣。在早期階段，Zhu等人發(fā)現(xiàn)靜脈注射該水提物和Musk-1分別能有效抵消巴豆油引起的小鼠耳部炎癥。進(jìn)一步的研究表明，這種水提物在各種炎癥模型中都很有效。此外，靜脈注射麝香-1對巴豆油引起的小鼠耳部炎癥的抗炎作用是氫化可的松的36倍。此外，研究表明，麝香可以調(diào)節(jié)人體的免疫功能，腎上腺的存在是麝香抗炎作用的必要條件。機(jī)制研究表明，麝香水提取物可以抑制血小板聚集和花生四烯酸代謝途徑，增加環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)水平。隨后，Wang等人以大鼠中性粒細(xì)胞為研究對象，進(jìn)行了一系列的實驗，研究麝香-1的抗炎機(jī)制。結(jié)果顯示，麝香-1可以抑制中性粒細(xì)胞中的5-脂氧合酶活性、溶菌酶的釋放，以及血小板活化因子的產(chǎn)生和乙酰-CoA依賴的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。同時，麝香-1可以顯著抑制中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)。這些作用可能是其抗炎作用的重要機(jī)制。

此外，麝香酮被證明具有抗炎作用，并被用來治療炎癥性疾病。過度的炎癥會導(dǎo)致傷口愈合緩慢。He等人研究了麝香酮對慢性傷口炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制。發(fā)現(xiàn)麝香酮能明顯抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）表面ICAM-1、VCAM-1和CD44的表達(dá)，從而抑制多形核白細(xì)胞對HUVEC的黏附，抑制過度炎癥，促進(jìn)慢性傷口的愈合。白細(xì)胞介素（IL）-1啟動和控制炎癥反應(yīng)。研究表明，IL-1β的過度分泌在人類椎間盤退變的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。Liang等人研究了麝香酮對椎體終板退變的保護(hù)作用。在體外，麝香酮以劑量依賴的方式抑制IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和c-Jun N端激酶的磷酸化。在體內(nèi)，麝香酮抑制了前列腺素E2、6-酮-前列腺素F1a、IL-1β和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，并恢復(fù)了退行性椎間盤的結(jié)構(gòu)變形。此外，Zhou等人還評估了麝香酮對頸椎病（CSM）的治療潛力，在慢性頸椎脊髓壓迫大鼠模型中，麝香酮促進(jìn)了大鼠的運(yùn)動恢復(fù)。分子研究顯示，麝香酮可以抑制NLRP3炎癥體、NF-κB和Drop1在病變中的激活，以減輕模型大鼠的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷。在LPS刺激的BV2和初級小膠質(zhì)細(xì)胞中，麝香酮可以抑制NLRP3炎癥體和NF-κB的激活，從而抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA水平以及iNOS和Cox-2蛋白的表達(dá)。這些結(jié)果表明，麝香酮治療CSM的潛力部分是由于其抗神經(jīng)炎癥的作用。此外，腹腔注射麝香酮可以通過阻斷NOX4/JAK2-STAT3途徑和NLRP3炎癥體來減少炎癥性疼痛，這可以引起炎癥反應(yīng)。

4.2 神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)

天然麝香具有誘導(dǎo)復(fù)蘇的作用，作為中醫(yī)治療中風(fēng)、昏迷、神經(jīng)衰弱、抽搐的藥物已經(jīng)有幾千年的歷史?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證明了麝香的神經(jīng)保護(hù)作用。Ayuob等人發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥模型中，吸入麝香可以改善行為變化、血清糖皮質(zhì)激素水平升高、記憶障礙、神經(jīng)退行性變化以及長期不可預(yù)測的輕度壓力所引起的唾液腺結(jié)構(gòu)變化。

此外，研究人員還評估了麝香酮的神經(jīng)保護(hù)作用（見下圖）。Wang等人證明，麝香酮可以改變體外血腦屏障（BBB）模型的通透性。其機(jī)制與降低通透性糖蛋白（P-gp）和基質(zhì)金屬肽酶9（MMP-9）的表達(dá)有關(guān)。這可能是麝香酮能穿過BBB到達(dá)病變部位的原因之一。麝香酮對腦缺血有治療作用。體外研究表明，麝香酮可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，這種作用是由于麝香酮通過NR1和camki依賴的ASK-1/JNK/p38信號通路減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生和Ca(2+)的流入產(chǎn)生的。Liang等人發(fā)現(xiàn)，在MCAO大鼠模型中，麝香酮可以有效地下調(diào)EAAC1 mRNA的表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的效果。此外，其機(jī)制也可能與降低NR1蛋白表達(dá)有關(guān)。此外，Sun等證明麝香酮對完全腦缺血的小鼠有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。這種保護(hù)作用歸因于麝香酮能增加大鼠腦組織的超氧化物歧化酶（SOD）含量，降低丙二醛（MDA）含量，減少缺血、缺氧引起的興奮性氨基酸（EAA）含量的增加，并抑制EAA引起的興奮性神經(jīng)毒性。Fas是一種死亡受體，在中風(fēng)發(fā)病機(jī)制中具有極其重要的意義。建議中和FasL將是治療中風(fēng)的一個不錯的選擇。在腦缺血大鼠中，麝香酮通過抑制Fas的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。中風(fēng)后的恢復(fù)對患者來說也很重要，而神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在這個過程中具有重要意義。麝香能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，以保護(hù)腦缺血。這種效果歸因于PI3K/Akt信號通路的激活。大腦缺血伴隨著水腫，這種癥狀可能導(dǎo)致死亡。麝香酮能緩解缺血區(qū)腦組織的水腫，明顯降低腦部含水量，起到保護(hù)作用。此外，麝香酮還能改變BBB的通透性，減少白蛋白的暴露和滲漏，減輕腦細(xì)胞的水腫程度。Jiang等發(fā)現(xiàn)，在腦外傷后的早期，麝香酮可以通過抑制MMP-9的表達(dá)和減少腦水腫來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，麝香酮對創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）產(chǎn)生保護(hù)作用。麝香酮的鼻內(nèi)給藥可以促進(jìn)嗅鞘細(xì)胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。另一項研究表明，麝香酮通過激活PKA-CREB信號通路在TBI后發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。Cheng等人研究了麝香酮抗癲癇的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)麝香酮能阻斷癲癇發(fā)作時大腦中c-Fos和c-Jun的表達(dá)，而且這種作用具有劑量-效應(yīng)關(guān)系。最近，He 等實驗證明，麝香酮可以通過抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥來改善大鼠的抑郁癥樣行為。其基本機(jī)制可能是通過作用于TLR4/MyD88和TLR4/NLRP3來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和IL-1β的產(chǎn)生，以及通過拮抗腎素/Ang II軸阻斷RANTES和MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白1）的表達(dá)。

綜上所述，上述發(fā)現(xiàn)表明，麝香具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有很大的潛力。一些相關(guān)的分子機(jī)制在上圖中描述。

4.3 心腦血管保護(hù)效應(yīng)

心血管疾病是全世界最致命的疾病，其發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。研究表明，一些草藥或其中的活性成分有可能治療心血管疾病，如姜黃素、黃芩苷和小檗堿。有證據(jù)表明，麝香對心血管疾病也是有效的。Quan等人發(fā)現(xiàn)，麝香可以通過消除ROS和提高細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性，對H2O2引起的H9C2心肌細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用。此外，麝香可以通過提高細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性和減少氧化壓力，對H2O2誘導(dǎo)的HUVEC損傷起到保護(hù)作用。另外，研究人員還調(diào)查了麝香在體外和體內(nèi)對心血管疾病的影響。Hong等研究表明，麝香酮能穩(wěn)定線粒體ΔΨm，降低細(xì)胞通透性，減少Ca(2+)流入，從而抑制H2O2誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞凋亡。Zhou等人研究了麝香酮在隨機(jī)皮瓣移植中的應(yīng)用。麝香酮能促進(jìn)皮瓣血管生成，激活VEGF表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，提高SOD水平，降低MDA水平。因此，麝香酮可以通過抗氧化、抗凋亡和促進(jìn)血管生成來提高皮瓣的存活率。此外，心肌梗塞（MI）是發(fā)達(dá)國家死亡和殘疾的主要原因，在預(yù)防和治療心肌梗塞方面仍有許多挑戰(zhàn)。Wang等人發(fā)現(xiàn)，麝香糖可以改善MI引起的心臟重塑和功能障礙。機(jī)理研究顯示，麝香酮可以減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β和核因子-κB（NF-κB）的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)。此外，麝香酮可以通過上調(diào)Bcl-2/Bax比率來減少心肌凋亡。更重要的是，麝香酮的干預(yù)明顯誘導(dǎo)了Akt和eNOS的磷酸化，這與血管內(nèi)皮功能有關(guān)。此外，Du等人證明，麝香酮通過增強(qiáng)血管生成改善了MI小鼠的心臟功能。這種作用的基本機(jī)制是上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）表達(dá)水平。同樣，通過減少巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥，麝香酮可以改善MI小鼠的心臟功能。其機(jī)制是抑制NF-κB和NLRP3炎癥體的激活，從而阻止炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α和IL-6）的產(chǎn)生。當(dāng)心肌細(xì)胞在I/R損傷前用麝香酮預(yù)處理，可以緩解LDH釋放、MDA產(chǎn)生、肌酸激酶活性、caspase-3活性、[Ca2+]i、凋亡率和Bax蛋白表達(dá)的增加，以及SOD活性、MMP和Bcl-2蛋白表達(dá)的減少。這表明，麝香酮可以通過抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡來保護(hù)I/R損傷。

4.4 抗腫瘤效應(yīng)

麝香被廣泛用于治療癌癥。它被列入許多治療癌癥的傳統(tǒng)中藥配方中，如西黃丸。Xu等人研究了麝香和麝香酮對22種腫瘤細(xì)胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麝香和麝香酮能廣泛地誘導(dǎo)癌細(xì)胞生長抑制和凋亡。在血瘀綜合征的裸鼠模型中，麝香能明顯抑制乳腺癌的生長。其機(jī)制可能與VEGF的表達(dá)減少有關(guān)。Qi等發(fā)現(xiàn)麝香酮對肝癌有一定的抗癌作用，這種作用歸因于對肝癌細(xì)胞凋亡和自噬的誘導(dǎo)。機(jī)理研究表明，細(xì)胞凋亡是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過PERK/ATF4/DDIT3信號通路的結(jié)果，而自噬則與AMP激酶/mTOR復(fù)合體1信號通路密切相關(guān)。P-gp是多藥耐藥（MDR）基因的產(chǎn)物，P-gp在腫瘤細(xì)胞膜上的高表達(dá)是MDR形成的主要機(jī)制。Wang等以人結(jié)腸癌細(xì)胞株Caco-2為靶點(diǎn)，證明麝香酮能有效抑制P-gp的功能。

4.5 改善干細(xì)胞治療效果

現(xiàn)在，間質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）被廣泛用于干細(xì)胞治療。相關(guān)報道表明，麝香具有促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的作用。在體外，麝香酮（3，6，9毫克/升）可以增強(qiáng)人牙齦間質(zhì)干細(xì)胞（GMSCs）的增殖，6毫克/升的麝香酮效果最好。在體內(nèi)，麝香酮可以有效地抑制成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)GMSC的增殖、遷移和脂肪生成，這歸因于對Wnt/β-catenin信號通路的抑制。在顱骨缺損大鼠模型中，麝香酮（4.2、8.4、16.8μL/100g）可以促進(jìn)外源干細(xì)胞在體內(nèi)的遷移，濃度為4.2和8.4μL/100g時效果更好，其機(jī)制與促進(jìn)BMSCs的增殖和成骨分化以及促進(jìn)外源BMSCs在體內(nèi)的遷移有關(guān)。研究表明，麝香促進(jìn)外源性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向損傷部位遷移的機(jī)制可能與其促進(jìn)骨缺損處的MCP-1表達(dá)和SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1）表達(dá)有關(guān)。Li等人研究了麝香促進(jìn)大鼠顱內(nèi)骨缺損愈合的機(jī)制。麝香促進(jìn)愈合的機(jī)制可能與血清SDF-1和肝細(xì)胞生長因子（HGF）水平的提高，干細(xì)胞因子（SCF）、MCP-1、成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）、TGF-β和VEGF的mRNA表達(dá)的上調(diào)，以及表皮生長因子（EGF）mRNA表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。Guo等人發(fā)現(xiàn)，麝香酮對酒精引起的股骨頭壞死有保護(hù)作用。在體外，麝香酮有可能促進(jìn)堿性磷酸酶（ALP）的活性和乙醇處理的hBMSCs中膠原1（COL1）和骨鈣素（OCN）的mRNA表達(dá)。在體內(nèi)，麝香酮可以恢復(fù)壞死股骨頭的BV/TV比率和骨密度。此外，在急性腎損傷（AKI）模型中，麝香酮通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、分泌和遷移，增強(qiáng)了骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的治療效果。其機(jī)制可能與C-X-C趨化因子受體（CXCR）4和7上調(diào)的表達(dá)有關(guān)。

4.6 預(yù)防腎毒性及骨質(zhì)疏松

除了上述的藥理作用外，麝香和麝香酮的其他藥理作用也有報道，包括誘導(dǎo)肝臟藥物代謝酶、抗菌等。麝香能誘導(dǎo)某些P-450同工酶，進(jìn)而改變藥物的代謝和內(nèi)源底物。麝香酮（75mg/kg）預(yù)處理1天，可使大鼠微粒體中的二苯甲胺脫甲基酶活性提高2.8倍。Tanaka等研究了麝香酮在體外和體內(nèi)對大鼠肝臟微粒體藥物代謝酶系統(tǒng)和其他酶活性參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)麝香酮能誘導(dǎo)肝臟代謝酶。麝香酮主要誘導(dǎo)P450 IIB1和P450 IIB2，作用略弱于苯巴比妥。最近，Phung等人研究了麝香酮對順鉑腎毒性的預(yù)防作用。在LLC-PK1細(xì)胞中，麝香酮被證明可以防止順鉑引起的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡。機(jī)理研究表明，麝香酮可以抑制ROS的積累，誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，從而在順鉑處理的LC-PK1細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化作用。同時，麝香酮可以抑制p38的磷酸化，這可能是TNF-α產(chǎn)生的媒介。此外，在順鉑處理的LC-PK1細(xì)胞中，麝香酮通過抑制p53、caspase-3、7和8，以及恢復(fù)Bcl-2/Bax比例，起到抗凋亡的作用。此外，Zhai等人采用骨髓單核細(xì)胞、RAW264.7和雌性C57BL/6卵巢切除小鼠評估了麝香酮對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)作用。在體外，麝香酮抑制了BMMs和RAW264.7細(xì)胞的破骨細(xì)胞生成。在體內(nèi)，麝香酮通過抑制破骨細(xì)胞的生成來防止骨質(zhì)流失。過度激活的RANKL信號通路將促進(jìn)破骨細(xì)胞的繁殖。分子研究表明，麝香酮可以降低RANK和TRAF6的水平，導(dǎo)致下游NF-kB和MAPK信號通路的抑制。

4.7 抑菌活性

麝香提取物對金黃色葡萄球菌和青霉菌等致病性細(xì)菌的生長有抑制和殺菌作用。Saddiq研究了麝香對五種機(jī)會性致病真菌的抑制作用，即黃曲霉、煙曲霉、Rhizopus stolonifer、Fusarium solani和白色念珠菌。麝香提取物（25%）對上述真菌有抑制作用，抑制率分別為74.61%、68.76、56.92%、71.57%和67.80%。隨后的動物實驗表明，麝香提取物可以減少黃曲霉引起的肺部毒性。AL-Jobori等人研究了麝香在體外的抗真菌活性。使用了五種真菌，包括煙曲霉、黑曲霉、Alternaria Spp.、Trichomphyton mentagrophytes和Fusarium Spp.所有的濃度（25、50、75或100%）和數(shù)量（1、2、4毫升）都抑制了真菌的生長，并完全消除了真菌。同時，麝香還能抑制水囊蟲的活性。Dong等研究表明，麝香（0.1，1，10，50 mol/L）可以減少高葡萄糖引起的RSC 96細(xì)胞的自噬和凋亡，其機(jī)制是激活A(yù)KT/mTOR信號通路。

5、麝香的毒性和安全性

相關(guān)報告指出，Muscone對斑馬魚（AB=型）胚胎發(fā)育有毒性作用。麝香酮（5、10、20、40、80、100μmol/L）對斑馬魚胚胎有致死作用。當(dāng)麝香酮的濃度達(dá)到80和100μmol/L時，受精后96小時胚胎的死亡率達(dá)到100%。高劑量的麝香酮對斑馬魚胚胎的發(fā)育有明顯的時間和劑量依賴性影響，主要表現(xiàn)為肌肉組織和心臟組織的發(fā)育異常。麝香酮(0.005, 0.01, 0.03, 0.1, 0.2 mM)對斑馬魚胚胎有毒性，增加Myh6和Myh7 mRNA的表達(dá)，減少甲狀腺基因（Trh, Thrβ和Dio3）的表達(dá)。在體外和體內(nèi)，Muscone可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞中CYP1A2和CYP3A4的表達(dá)。此外，當(dāng)劑量超過50mg/kg時，麝香酮對昆明小鼠有明顯的肝臟毒性。此外，當(dāng)一種藥物的藥理作用被聯(lián)合用藥方案中的另一種藥物的藥理作用所改變時，就會發(fā)生藥效學(xué)上的藥物相互作用（DDI）。Liu等人證明，麝香酮會以與劑量無關(guān)的方式降低氯胺酮（一種廣泛使用的全身麻醉劑）的催眠和鎮(zhèn)痛作用，這可能與NR1和delta-阿片受體的變化有關(guān)。因此，當(dāng)病人在術(shù)前被給予麝香酮時，在手術(shù)中監(jiān)測麻醉深度是很重要的。

6、關(guān)于麝香的討論及未來展望

本文通過參考已發(fā)表的報告，總結(jié)了麝香的動物學(xué)、化學(xué)成分、藥理作用、毒性、藥代動力學(xué)和質(zhì)量控制等內(nèi)容。麝香是一種動物的分泌物，到目前為止，研究人員已經(jīng)從麝香中發(fā)現(xiàn)了大環(huán)酮、吡啶、類固醇、脂肪酸、氨基酸、肽和蛋白質(zhì)。藥理學(xué)研究表明，麝香具有各種藥理活性，包括抗炎作用、神經(jīng)保護(hù)作用、心血管保護(hù)作用、抗癌作用、促進(jìn)干細(xì)胞治療作用等。盡管近幾十年來的進(jìn)展有力地證明了麝香的藥用價值，但在后續(xù)研究中仍存在一些明顯的科學(xué)空白。

首先，麝香的化學(xué)成分很復(fù)雜?，F(xiàn)在許多研究只關(guān)注麝香酮的生物活性，而忽視了其他化學(xué)成分的生物活性。然而，研究表明，麝香酮不是麝香中唯一的活性成分。例如，麝香的雄性激素作用與它所含的雄性激素衍生物密切相關(guān)，幾十年前學(xué)者們分離出一種肽，其抗炎活性是氫化可的松的20倍。作為一種中醫(yī)，麝香的藥理作用是所有成分共同作用的結(jié)果。因此，未來的研究有必要更多地關(guān)注其他成分的生物活性。此外，在藥理學(xué)研究中，有一個問題是許多作用機(jī)制還沒有被研究。此外，有許多麝香的傳統(tǒng)用途還沒有被現(xiàn)代藥理學(xué)實驗所證實。此外，目前的藥理學(xué)研究大多只進(jìn)行了動物或體外研究，導(dǎo)致缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)，因此，研究人員應(yīng)努力將實驗研究轉(zhuǎn)化為臨床研究。

其次，雖然中國幾千年來一直利用麝香治療疾病，但對麝香所含活性物質(zhì)的毒性和安全性的研究還不夠。在進(jìn)行臨床試驗和開發(fā)新藥之前，毒性評估是不可缺少的。因此，這一領(lǐng)域的研究應(yīng)引起足夠的重視，因為相關(guān)的報告很少。此外，當(dāng)兩種（或更多）藥物同時給藥時，可能會發(fā)生DDIs。這種影響可能是協(xié)同作用（增強(qiáng)藥效）、拮抗作用（降低藥效），或出現(xiàn)單獨(dú)服用時不出現(xiàn)的全新效果。一項研究表明，麝香可能影響氯胺酮的麻醉效果[118]。同時，在實際使用中，麝香通常與其他傳統(tǒng)中藥聯(lián)合使用。因此，需要研究更多關(guān)于麝香或其活性物質(zhì)與其他藥物的DDI。

第三，麝香的藥代動力學(xué)行為需要進(jìn)一步研究。藥代動力學(xué)解釋了一種藥物在給藥后如何被人體吸收和擴(kuò)散，在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，以及藥物的作用和排泄方式。根據(jù)文獻(xiàn)記載，目前缺乏有關(guān)麝香在體內(nèi)的代謝和排泄的數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)該對麝香在體內(nèi)的藥代動力學(xué)進(jìn)行更多的研究。

第四，天然麝香的質(zhì)量評價是保證其質(zhì)量和安全的基礎(chǔ)，因此，建立更完整的質(zhì)量控制方法和標(biāo)準(zhǔn)是最重要的。以麝香的含量作為唯一指標(biāo)，不僅難以全面反映天然麝香的藥理活性和質(zhì)量，而且也不符合中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)的整體觀點(diǎn)。因此，有必要完善現(xiàn)有的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，還有必要探索其他更全面的質(zhì)量控制方法。已有研究利用DNA編碼對麝香進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果表明，這種方法對于天然麝香的質(zhì)量控制方法來說是一種很有前途的方法，但還需要做更多的相對研究，以更全面地發(fā)展這種方法。此外，高光譜成像技術(shù)在中藥質(zhì)量控制方面也正在興起。此外，麝香鹿有7種，《中國藥典》（2020年版）規(guī)定其中3種為麝香的天然來源。由于臨床使用的麝香來源并不統(tǒng)一，因此其生物活性也可能不同，因此應(yīng)就規(guī)定中確定的三種麝香的作用進(jìn)行更多研究。

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